163628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-illetve 17alfa-aciloxi-16alfa, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion és a megfelelő delta3,5-3-END-17alfa-diészterek előállítására
163628 3 zelésekor a pozitív hatás eléréséhez elegendő legkisebb mennyiségek vannak megadva. Az ovulációgátló hatást patkányokon végzett kísérletek során tanulmányoztuk. A százalékos arányt olyan állatokra adtuk meg, melyeknél 1 mg napi orálisan beadott adag 4 napig megakadályozta az ovulációt. Az eró's antiovulációs és csekély gesztagén hatás következtében a találmány szerinti vegyületek igen értékes terápiás anyagok. így pl. felhasználhatjuk ezeket fogamzásgátlásra is. Az új anyagok alkalmazhatók továbbá nó'gyógyászati bántalmak kezelésére is, ugyanúgy a havi vérzés eló'tti, mint főleg a vérzés utáni időszakban jelentkező panaszok esetén. A terápiás használatra az új anyagokat a galenuszi eljárással dolgoztuk fel gyógyszerekké, melyekben a hatóanyag hordozóanyagokkal, ízjavító anyagokkal, hígítószerekkel, vagy hasonló használatos adalékokkal a kívánt alkalmazási formává, pl. tablettákká, pirulákká, drazsékká, kapszulákká, granulátumokká, szuszpenziókká, vagy oldatokká alakítva kerül forgalomba. A hatóanyag koncentrációja függ az így elkészített gyógyszer alkalmazási formájától, így pl. az orálisan adagolt tabletták 0,1—10 mg, míg a parenterálisan adagolt injekció 1—20 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány ezenkívül vonatkozik az I általános képletű 17a-hidroxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion és 17a-monoésztereinek vagy 3-enol-17a-diésztereinek előállítási eljárására is, ahol R hidrogénatomot vagy acilgyököt jelent. Az eljárást az jellemzi, hogy önmagában ismert módon: a) a megfelelő 17a-hidroperoxi-3-oxo-zl "-szteroidot, melyet adott esetben átmenetileg védünk, pl. a 3-oxocsoport ketálozásával, redukáljuk és kívánt esetben a kapott vegyület 17a-hidroxicsoportját észterezzük, és adott esetben a 3-helyzetben keletkező enolészter-csoportot parciálisan elszappanosítjuk. b) a megfelelő 3-hidroxi-17a-aciloxi-z! ^szteroidot oxidáljuk, és kívánt esetben a 17a-aciloxicsoportot hidrolizáljuk, vagy a 3-keto-zl4 -szerkezetet enolészter-szerkezetté alakítjuk, vagy egy elelszappanosított 17a-aciloxicsoportot a későbbiekben kívánt savval észterezünk, és az ezúton keletkező 3-enolésztercsoportot kívánt esetben elszappanosítjuk. c) a megfelelő 3,17-dihidroxi-zl5 -szteroidot oxidáljuk, és kívánt esetben a kapott 3-oxo-17-hidroxi-szteroidot észteresítjük, és adott esetben a 3-helyzetben keletkező enolészter-csoportot parciálisan elszappanosítjuk. A 17a-hidroperoxi-csoport redukciója ismert módszerek szerint történik. A redukció előnyös foganatosítási módja cinkpor/ecetsav segítségével hajtható végre. Redukálószerként azonban foszfitok, pl. trimetilfoszfit is alkalmazhatók, melyekkel alkoholos oldatban, pl. metanolban vagy etanolban dolgozhatunk. A redukciót végrehajthatjuk alkálifém-jodidokkal való reakció útján is, mint káliumvagy nátriumjodid, ecetsav jelenlétében. A redukciót védett 3-keto-csoport jelenlétében is végrehajthatjuk. Ez az eljárásmód különösen akkor előnyös, amikor a kiindulási vegyületet annak előállítása folyamán először olyan származékként állít-4 juk elő, melynek keto-csoportja védett, és a továbbiakban szabad 3-keto-vegyületté kellene alakítani, így pl. a 3-keto-vegyület helyett a megfelelő ketált vethetjük alá a redukciónak, vagyis a 17a-hidro-5 peroxi-16a, 18-dimetil-4-pregnén-3,20-dion helyett a 3,3-(2',2'-dimetilpropiléndioxi)-17a-hidroperoxi-16a, 18-dimetil-5-pregnén-20-on-t redukálhatjuk. Ha a redukciót savas oldatban hajtjuk végre, további előny származik abból, hogy a redukció és a 10 ketálhasadás egyidejűleg történik meg, és így külön ketálhasítás nem szükséges. A ketocsoport védelme alatt azt is értjük, hogy a 3-oxocsoportot 3-hidroxicsoporttá redukáljuk, és a 17a-hidroperoxicsoport redukciója után visszaoxi-15 dáljuk. A hidroxicsoport oxidációja adott esetben a szakember által ismert módszer szerint történik. Például megnevezhetjük a Jones-reagenssel való reakciót, vagy az Oppenauer-oxidációt. 20 A 17-helyzetű hidroxilcsoport észteresítése, illetve a diészterképzés is önmagában ismert módszerekkel történhet, pl. savanhidriddel savas katalizátor jelenlétében, mint pl. a p-toluol-szulfonsav, vagy perklórsav; vagy karbonsavval egy inert oldószer-25 ben oldott trifluorecetsavanhidrid jelenlétében. A kiindulási vegyületek előállítása a következők alapján történhet. í. 17a-Hidroperoxi-16a,, 18-dimetil-4-pregnén-3„ -3,20-dion 17/?-acetoxi-l8-metil-5(10)-ösztrén-3-ont (op. 145—146 °C) Raney-nikkellel 17j8-acetoxi-18-metil-5(lO)-ösztrén-30-ol-lá (op. 100—101,5 °C) hidrogénezünk, melyet metilénjodiddal reagáltatva réz-35 cink jelenlétében 17/?-acetoxi-18-metil-5,10/?-metilén-5/?-ösztrén-3j3-ol-lá (op. 127,5—128,5 °C) alakítunk. A megfelelő 3-ketonná (op. 140—141,5 °C) való krómsavas oxidáció után az 5,10/?-metiléngyűrűt savasán lehasítjuk, és így nyerjük a 17/?-40 -acetoxi-18-metil-4-androsztén-3-on-t (op. 113— 114°C). A ketálképződéshez a 3-ketocsoportot p-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal kezeljük. A nyert 3,3-etiléndioxi-17/í-acetoxi-18-metil-5-androsztén-t (op. 200,5—203 °C) vízben és me-45 tanolban oldott kálimkarbonáttal 17/?-hidroxi-vegyületté szappanosítjuk, melyet Cr03 /piridin-katalizátorral szobahőmérsékleten 3,3-etiléndioxi-18-metil-5-androsztén-17-onná (op. 194,5—198 °C) oxidálunk. Etiléndiaminban oldott lítiumacetiliddel 50 etinilezve 3,3-etiléndioxi-18-metil-17a-etinil-5-androsztén-170-ol-t (op. 197,5—199 °C) nyerünk, melyből lutidinben oldott foszforoxikloriddal történő vízlehasítással 18-metil-17-etinil-4,16-androsztadién-3-on-t (op. 132—133,5 °C) kapunk. Higany-II.-55 -acetát és bórtrifluoridéterát jelenlétében történő vízaddíció 18-metil-4,16-pregna-dién-3,20-dion-t ad (op. 139,5—141 °C). A keto-vegyületet 2,2-dimetil-propán-l,3-diollal reagáltatva toluolszulfonsav jelenlétében 3,3—(2',2'-dirnetilpropiléndioxi)-l 8-60 -metil-5,16-pregnadién-20-on (op. 173,5—174,5 °C) keletkezik. 450 mg 70 ml abszolút éterben levő magnéziumhoz keverés közben nitrogénatmoszférában 1,6 ml metiljodidot csepegtetünk. Az összes magnézium 65 feloldódása után 70 ml tetrahidrofuránt adunk az 2
