163623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(5,8-dihidro-1-nafiloxi)- 3-alkilamono-2-propanolok, észtereik és sóik előállítására

163623 3 4 A találmány szerinti új vegyületek felhasználhatók íibrilláció (izomremegés) ellen, például emlősök szívaritmiájának megszüntetésére, például a jß-adrenerg receptorok inhibitálásával a szívizomban. Ebből a célból egy I általános képletű vegyületet, észterét vagy sóját a szokásos hordozóval, pufferral vagy más segédanyaggal alkalmas készítménnyé, például tablettává, kapszulává, elixirré vagy injekciós oldattá készítjük ki. A napi adag 5—25 mg/kg, előnyösen 4—10 mg/kg testsúly egyetlen vagy megosztott, 2—4 részadag alakjában beadva. Az I általános képletű új vegyületekhez szerkezetileg közelálló l-amino-3-fenoxi-2-propanol-származékokat ismertetnek T. Kunhura és munkatársai [Tohoku Yakka Daigaku Kenkyu Nenpo 11. sz. 93—104 (1964); Chem. Abstr. 64,12 664]. Az ismert rokon vegyületek főképp fájdalomcsillapító hatásúak. A következő példa szemlélteti a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. Példa l-(5,S-Dihidro-i-naf1iloxi)-3-(izopropilamino)-2--propanol a) 5,8-Dihidro-l-naftol Szárazjeges kondenzátorral, zárt Hershberg-féle keverővel és bevezető csővel ellátott 3 literes háromnyakú lombikot fülke alatt megtoltunk 108 g (0,75 mól) 1-naftollal. A keverést megindítjuk, és a gyorsan kevert lombiktartalomhoz a lehető leggyorsabban (5 perc alatt) hozzáadunk 1 liter cseppfolyós ammóniát. Amikor a naftol feloldódott (10 perc alatt), 20,8 g (3,0 grammatom) fémlítiumot adunk hozzá kis darabokban és olyan ütemben, hogy az ammónia ne forrjon túl hevesen. A lítiumadagolás befejeztével az oldat keverését még 20 percig folytatjuk, majd hozzácsepegtetünk 30—45 perc alatt 170 ml (3,0 mól) vízmentes etanolt. A kondenzátort eltávolítjuk, a keverést folytatjuk, és az ammóniát a bevezető csövön át bejuttatott légárammal kihajtjuk. A maradékot 1 liter vízben oldjuk, az oldatot 2 ízben 100—100 ml éterrel extraháljuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A terméket 250— 250 ml éterrel 3 ízben extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszülfáton szárítjuk. Az étert elpárologtatva 106—108 g (hozam 97—99%) nyers 5,8 dihidro-1-naftolt kapunk 69—72° olvadásponttal. A terméket benzolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, az oldószert elpárologtatva és a maradékot hexánból kikristályosítva tiszta 5,8-dihidro-l-naftolt kapunk 70,5—72° olvadásponttal. b) l-(2,3-Epoxipropoxi)-5,8-dihidronaftalin 15 g (0,1 mól) 5,8-dihidro-l-naftolnak és 13,2 g (0,14 mól) epiklórhidrinnek 38 ml p-dioxánnal készült, hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 4,9 g nátriumhidroxidnak 10 ml vízzel készült hideg oldatát. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 1 -(2,3-epoxipropoxi)-5,8-dihidronaftalint kapunk. A nyers olajat l,2torr nyomás alatt 5 139—140°-on ledesztillálva színtelen folyadékot kapunk. AH* 1250, 910, 840 cm"

1 (jellegzetes epoxisávok), CDC13 4,13 (—C = C—), 2,5—3,5 (aromás proto-10 H H nok). c) 1 -(5,8-dihidro-l-naftiloxi)-3-(izopropilamino)-2-propanol 15 4,4 g (0,02 mól) a b) szakaszban készült terméknek és 16 g (0,27 mól) izopropilaminnak a keverékét kis Parr-autoklávban olajfürdőben (fürdőhőmérséklet 80—86°, mért nyomás 3,5 att) 10 óra hosszat melegítjük. Éjjelen át való állás után a fölös 20 izopropilamint vákuumban eltávolítva l-(5,8--dihidro-1 -naftiloxi)-3-(izopropilamino)-2-propanolt kapunk nyers sárga termékként. Az éterből való átkristályosítással kapott fehér tűalakú kristályok 85—88°-on olvadnak. Hozam: 56%. 25 Az ecetsavas észter előállítására 3 g l-(5,8--dihidrO'l-naftiloxi)-3-izopropilamino-2-propanol, 1,5 g ömlesztett vízmentes nátriumacetát és 15 ml ecetsavanhidrid keverékét vízfürdőn, időnként felrázva, 1 óra hosszat melegítjük, majd a meleg olda-30 tot élénk keverés közben 100 ml jeges vízbe öntjük. A 10—15 perces keverés közben kivált kristályos 1 -(5,8-dihidro-1 -naftiloxi)-3-izopropilamino-2--propilacetátot szűrőre visszük, vízzel alaposan mossuk, és alkoholból való átkristályosítással tisz-35 títjuk. A hidroklorid előállítására 1 g l-(5,8-dihidro-l-naftiloxi)-3-izopropilamino-2-propanolt 20 ml vízmentes éterben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 30 ml vízmentes éteres hidrogénklorid-oldatot. A ki-40 csapódó hidrokloridot leszűrjük, és alkohol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A metojodid előállítására 1 g l-(5,8-dihidro-l-naftiloxi)-3-izopropilamino-2-propanolnak 20 ml acetonitrillel készült oldatához 10 ml metiljodidot 45 adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot alkohol és éter elegyéből átkristályosítva l-(5,8-dihidro-l-naftiloxi)-3--izopropilamino-2-propanol-metojodidot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1 általános képletű új l-(5,8-55 -dihidro-l-naftiloxi)-3-alkilamino-2-propanolok, kevés szénatomos alkánsavakkal alkotott észtereik, savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására — ebben a képletben R kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy 60 1-naftolt 5,8-dihidro-l-naftollá redukálunk, majd a kapott terméket 1-klór- vagy l-bróm-2,3-epoxipropánnal reagáltatjuk, és az így kapott II képletű l-(2,3-epoxipropoxi)-5,8-dihidronaftalint egy kevés szénatomos alkilaminnal reagáltatjuk, majd adott 65 esetben a kapott l-(5,8-dihidro-l-naftiloxi)-3-alkil-2