163602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és E2-decilészterek előállítására
163602 15 Mint az a IX. táblázatból látható, a PGE2 -decilészter szupressziós értéke 74,55%, míg a PGE2 -é 56,36%, a pentilészteré 61,21%, a PGE2 -oktilészteré pedig 51,52%. Ilymódon a PGE2 -decilészter e vegyületeknél egyértelműen jobb. Ugyanakkor a PGE2 -etilészter szupressziós értéke 90,91 %, ami jobb a PGE2 -decilészter hatásánál. Figyelembe véve azonban a VIII. táblázatot látható, hogy a PGE2-etilészterrel 10 kísérlet közül 5 esetben a kísérleti alanyok elpusztulása, gyomorfekély és perforált gyomorfekély lépett fel, ilymódon a decilészter mindenképpen eló'nyösebb. A pentilészter és oktilészter is hasonló eredményeket adott. Mindent összevetve tehát a PGE2 -decilészter fekélyellenes hatás szempontjából nemcsak a PGE2 -nél, hanem a másik három észternél is eló'nyösebb. A tartós hatást az élő szervezetben olymódon bizonyítottuk, hogy a prosztaglandin-Ei- és -E2 -decilészterek gyomornedv-kiválasztást gátló hatását patkányokon Shild módszerének megfelelően (Brit. J. Pharmacol. 13, 54—61) gyomor perfúziós kísérlettel vizsgáltuk. így a 0,9%-os sóoldat (7,0-es pH) perfúziójának megkezdése után körülbelül 1—1,5 órával az oldat pH-értéke stabilizálódott és 2,5 és 3,5 érték között változott. Amikor prosztaglandin-E! -t és -E2-t fecskendeztünk intravénásán 100ng/kg adagban, a beadás után egy félórával a pH-érték stabilizálódott, a gyomornedv-kiválasztás terén jelentős gátló hatás jelentkezett (a pH-érték 6,2—6,3 értékre emelkedett), de 80—90 perc múlva az eredeti szintre állt be. Másrészt viszont abban az esetben, ha prosztaglandin-E!- és -E2 -decilésztert fecskendeztünk be 750 ng/kg adagban hasonló fokú gyomornedvgátló hatás jelentkezett (a pH-érték 5,8—6,6 nagyságra nőtt), azonban csak 150—180 perc elteltével tért vissza az eredeti szintre. A tartós hatás az élő szervezetben továbbá megmutatkozik a VI. táblázatban feltüntetett vérnyomáscsökkentő hatás tartamának összehasonlításánál is. A prosztaglandin-észter hatásának tartóssága az észter alkil-csoportjának a méretétől függ. Feltételezhető, hogy a decilészter esetében a prosztaglandint inaktiváló enzim affinitása az észterhez nagymértékben meggyengült és így az észter hatása tartós lesz. A PGEj- és PGE2 -decilésztereknek a PGEj-el és PGE2 -vel szemben mutatott tartósabb hatását a mellékelt 1. ábra mutatja. A prosztaglandinok mellékhatását bélrendszerben vizsgáltuk, Trendelenburg-módszerrel. 2,5— 3,0 kg súlyú japán albínó hím nyulakat 24 órán keresztül koplaltattunk. Uretános érzéstelenítés mellett az állatok hasán végzett vágásba 2,5 cm átmérőjű üvegcsövet helyeztünk el. A csípőbél egyik oldalán, két, egymástól körülbelül 6 cm-re levő pontot a csőhöz kapcsoltunk. A két pont közötti távolság közepén levő ponton megszorítottuk a csípőbelet, és a bélmozgást írószerkezet segítségével egy kormos papíron rögzítettük. A prosztaglandinokat a szokásos módon a comb vénájába adagoltuk. A következő eredményeket kaptuk: A prosztaglandin-Ej és -E2 potenciális, de csak átmeneti kontraktív hatást mutatott, 2—10 gamma/kg dózisban, míg a prosztaglandin-E! - és -E2 -decilészter csak 16 50—250 gamma/kg dózisban adagolva mutatta ugyanazt a kontraktív hatást, mint a prosztaglandin-Ei és -E2 a fenti mennyiségben. A harmadikként említett jellemzőt, mégpedig 5 a gyógyszer alakjában való tartósságot a tartósítás szempontjából vizsgálva, a hatóanyagot etilacetátban oldottuk, és az oldatot elkülönített ampullákba töltöttük. Az etilacetátot szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és az ampul-10 Iákat leforrasztottuk. Az eredmény az lett, hogy a prosztaglandin-E! 1—2 hónap alatt prosztaglandin-Aj-é, a prosztaglandin-E2 pedig 3 napon belül prosztaglandin-A2 -vé alakult, míg a prosztaglandin-E!- és -E2 -decilészterek még egy évi IS tárolás után is változatlanok maradtak. Abban az esetben továbbá, ha az azonos módon elkészített ampullákat 60 C°-ra melegítettük, a prosztaglandin-E! és -E2 6—8 óra alatt átalakult, míg a prosztaglandin-E!- és -E2 -decilészterek még 40 óra eltel-20 tével is stabilak maradtak. Abban az esetben, ha a gyógyszerré való elkészítést földimogyoró olajban vagy hasonló olajokban szobahőmérsékleten végeztük, a decilészterek egy évnél hosszabb ideig is stabilak maradtak. Ez azt mutatja, hogy a 11-es 25 helyzetű szénatomon levő hidroxil-csoport eltávolítását gátolja az, ha a prosztaglandin szabad karboxil-csoportját észterré alakítjuk. Az említett három előny mellett, szokásos módon az élő szervezetben bélkontrakciós kísérletet végez-30 tünk, amelynek során prosztaglandin-Ei -et és -E2 -t, valamint prosztaglandin-Ei- és -E2 -decilésztert fecskendeztünk be nyulaknak intravénásán. Kísérleteink során 10ug/kg PGE2 -decilészter olyan mértékű kontraktív hatást mutatott, mint amely 35 2 és 4ug/kg dózisú PGE2 adagolása esetén lépett fel. Ilymódon a PGE2 -decilészter kontraktív hstása a PGE2 hatásának 1/25—1/50 része. A legkisebb halálos adag továbbá valamennyi prosztaglandin Ei és E2 esetében intravénásán 40 beadva patkányoknál 100 mg/kg és így biztonsági határuk meglehetősen tág. A klinikai vizsgálatokat az alábbiakban írjuk le. A vizsgálatokhoz 10 olyan gyomor és nyombélfekélyes beteget választottunk, akiknél a beavat-45 kozás nélküli gyógyulás nagyon csekély mérvű (azaz akiknél a fekélyesedett felület 10mm2 -nél nagyobb) volt. A kezelés során 5 betegnek prosztaglandin-E!-decilésztert és 5 betegnek prosztaglandin-E2 -decilésztert adagoltunk. A hatóanyago-50 kat kapszulákban elkészítve adtuk be. Mindegyik kapszula 2 mg prosztaglandin-Ei- és -E2 -decilésztert tartalmazott földimogyoró-olajban oldva. Mindegyik beteg naponként három alkalommal egy-egy kapszulát kapott 4—6 héten keresztül. 55 Mindegyik 5-ös csoportban 4 hatásos és egy hatástalan volt. Abban az esetben, ha a fekélyesedés megszűnt, a fekélyt teljesen gyógyultnak és az esetet hatásosnak ítéltük meg. A hatástalan anyaggal kezelt esetekben, jóllehet a gyomornedv-60 kiválasztás gátlása észlelhető volt, a fekélyes felület nagysága nem csökkent. Egyetlen esetben sem jelentkezett nem kívánt mellékhatás, például vérnyomáscsökkenés. Egy vagy két esetben a betegek széklete meglágyult, azonban ez a tünet is elmúlt 65 megfelelő gátlószerek adagolására. 8
