163599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív hexa -, hepta és oktapeptidek előállítására
163599 7 át 0 C°-on állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és etanolból háromszor átkristályosítjuk. 213—216 C°-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, [a]!,3 = -15° (c=2, etanolban). A.2. példa Boc-D-Met-Glu- (O tBu) -N 2 H 3 előállítása Az A.l. példában leírt eljárással, Boc-D-Met-ból kiindulva [a diciklohexilaminsóból (pp.: 137,5—139 C°, [a]f= -11,2°, c= 1, metanolban) felszabadított olajszerű vegyület] Boc-D-Met-Glu-(OtBu)-OEt-et állítunk elő. Rf=0,70 (9:1 arányú benzol-etanol elegyben). A kapott olajszerű terméket az A.l. példában leírt módon hidrazid-származékává alakítjuk. 200— —204C°-on olvadó terméket kapunk, [aß 3 =-3° (c=l, etanolban). A3, példa Boc-Gly-Met-NzH3 előállítása 100 ml metilénkloridban 6 g (3 mmól) H-Met-OMe.HCl-t szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 C°-rahűtjük, és hűtés közben, fél órán át száraz ammóniagáz-áramot vezetünk bele. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet vákuumban, 40 C° fürdőhőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 0 C°-ra hűtjük, és 8,9 g Boc-Gly-ONP-t adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 0 C°-on keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot peroxidmentes éterrel kétszer mossuk. Az elegyet szűrjük, és a kapott maradékot 100 ml vizes etilacetátban felvesszük. Az elegyet 0,5 n sósavoldattal, vízzel, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kristályos maradékot metanol-éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 80—83 C°-on olvadó terméket kapunk, [a]o = —7° (c=l, metanolban), Rf =0,74 (9:1 arányú benzol-etanol elegyben). 5 g dipeptid-metilésztert 10 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 1 ml hidrazinhidrátot adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött halványsárga szuszpenziót 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt peroxidmentes éterrel háromszor mossuk, majd metanolból kristályosítjuk. 170—174 C°-on olvadó terméket kapunk, [a]f>3 = —7° (c= 1, dimetilformamidban), Rf =0,62 (4:0,75:0,25:1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben). A.4. példa Boc-Ser-Met-N2 H 3 előállítása 50 ml tisztított metilénkloridban 7,72 g Boc-Ser-OH.DCHA-t oldunk, és az oldathoz 4 g H-Met-OMe.HCl 15 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióját adjuk. A kapott szuszpenziót 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük. Az elegyhez 4,2 g DCCI-t adunk, és 4 órán át 0 C°-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt az elegyhez szükség esetén kismennyiségű oldószert adhatunk. A kapott elegyet szűrjük, és a csapadékot metilénkloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 250 ml-re bepároljuk, majd a dipeptidet 100 ml éterrel kicsapjuk. 68—69C°-on olvadó terméket kapunk, [a]f?= 8 = -30,7° (c=2, metanolban), Rf =0,70 (8:2 arányú benzol-etanol elegyben). 2,3 g dipeptidet 15 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 1 ml hidrazinhidrátot adunk. Az elegyet 5 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk, és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. 189—191 C°-on olvadó terméket kapunk, [a]|,3 =13,9 0 (c=l, dimetilformamidban). A.5. példa Boc-D-Ser-Met-N2 H a előállítása Az A.4. példában leírt eljárással Boc-D-Ser-OH.DCHA-ból [op.: 138—140 C°, [oOJ>3 =-12,8°, 15 (c=l, metanolban)] Boc-D-Ser-Met-metilésztert állítunk elő. Op.: 68—70C°, [a]f>3 = -1,5° (c=l, metanolban). A kapott dipeptidésztert a fenti módon hidrazinhidráttal reagáltatjuk. 145—147 C°-on olvadó Boc-D-Ser-Met-N2 H 3 -at kapunk. 20 A.6. példa Boc-Ser-Met-Glu- (OtBu) -N2 H 3 előállítása 1,15 g (3,3 mmól) Boc-Ser-Met-N2 H 3 -at (az A.4. 25 példában leírt módon előállított termék) 10 ml tisztított dimetilformamidban oldunk. Az oldatot —10 C°-ra hűtjük, 6,6 mól-ekvivalens sósav frissen készített, tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet — 20C°-ra hűtjük. Az elegybe 30 0,48 ml izoamilnitritet csepegtetünk, és az oldatot 5 percig erélyesen keverjük. Az elegy hőmérsékletét -20 és -25 C° közötti értéken tartjuk. 0,88 g (3,3 mmól) H-Glu-(OtBu)-OE-t.HCl-t 10 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, 35 1,4 ml trietilamint adunk hozzá, majd az elegyet -20 C°-ra hűtjük, és a fentiek szerint előállított azid-eleggyel elegyítjük. Az elegyet 73 órán át 0 C°-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban 40 C° fürdőhőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot 40 vizes etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldatot 0,1 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, az etilacetátot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 45 40:60 arányú etil-acetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 182-^184 C°-on olvadó terméket kapunk, [a]i,3 = —17,4° (c=l, dimetilformamidban), Rf =0,70 (8:2 arányú benzol-etanol elegyben). 1 g fenti módon kapott tripeptid-származékot az 50 A.4. példában leírt módon hidrazid-vegyületté alakítunk. 217 C°-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, R{ =0,58 (4:0,75:0,25:1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben). 55 A.7. példa Az A.6. példában leírt eljárással Boc-D-Ser-Met-Glu-(OtBu)-N2 H 3 -at állítunk elő, op.: 190—195 C° (bomlás), [a]!,3 = +1,1° (dimetilformamidban). 60 A.8. példa Az A.6. példában leírt eljárással Boc-Gly-Met-Glu-(OtBu)-N2 H 3 -at állítunk elő, op.: 187—190C° 65 (bomlás), [<X]D = —5,3° (dimetilformamidban). 4
