163591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-ureido-4-helyettesített-difenil -szulfon-származékok előállítására
163591 5 esetén reagensként RiCHO általános képletű aldehideket alkalmazunk. A reagenst lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakciót szerves oldószerben, pl. etanolban, metanolban, propanolban, izobutanolban vagy hasonló oldószerekben hajtjuk végre. Előnyösen olyan poláros oldószereket használunk fel, amelyek sem a reagensekkel, sem a termékekkel nem lépnek reakcióba. A reakciót enyhe melegítés közben, azaz kb. 30—150 C°-on, előnyösen 30—100 C°-on hajtjuk végre. A reakció 0,5—20 óra alatt lezajlik. A csapadék formájában kivált terméket elkülönítjük és tisztítjuk. A Z helyén (2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során reagensként R2— CO—Hal általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R2 jelentése a fent megadott, és Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent. Az említett savhalogenidek helyett reagensként a megfelelő savanhidrideket is felhasználhatjuk. A 4-(szulfanilil)-fenil-karbamidot lényegében ekvimoláris mennyiségű savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót oldószer, pl. aceton, N,N-dimetilformamid, piridin, trifluorecetsavanhidrid vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérséklettől 150 C°-ig terjedő kőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 90 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A terméket szilárd csapadék alakjában különítjük el, egyes esetekben azonban a terméket az oldószer lepárlása után kapjuk. A reakció 0,5—20 óra alatt zajlik le. A Z helyén (3), (4), (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a fent ismertetetthez hasonló módon állítjuk elő. A 4-(2-nitro-fenil-szulfenil)-4'-ureido-difenil-szulfon — Z helyén (7) képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület — előállítása során pl. 2-nitro-fenil-szulfenilkloridot 4-(szulfenilil)-fenil-karbamiddal reagáltatunk. A 4-(l-metil-l,2-butenil-3-on)-amino-4/ -ureido-difenil-szulfont — azaz Z helyén (8) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — 4-(szulfanilil)-fenil-karbamid és 2,4-pentán-dion reakciójával állítjuk elő. Oldószerként metanolt, etanolt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk, a reakciót azonban oldószer nélkül, a 2,4-pentán-dion reagens fölöslegében is végrehajthatjuk. Szükség esetén a reakcióelegyhez savas katalizátort, pl. toluolszulfonsavat vagy 2,4-dinitro-benzol-szulfonsavat is adhatunk. A reakcióelegyet 2—15 órán át szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A 4-(dimetilamino-metilénamino)-4'-ureido-difenil-szulfont — azaz a Z helyén (3) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — 4'-dimetilamino-metilén-amino)-4'-(dimetilaminometilénamino-karbonil-amino)-difenil-szulfon savas hidrolízisével állítjuk elő. A kiindulási anyagot dimetil-formamid és p-szulfanilil-fenil-karbamid foszforoxidklorid jelenlétében végrehajtott reakciójával kapjuk. A 4-benzilamino-4'-ureido-difenil-szulfon — Z helyén (4) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület — előállítása során dibenzil-foszfitot N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a 6 terméket 4-(szulfanilil)-fenil-karbamiddal reagáltatjuk. Az utóbbi reakciót oldószerben hajtjuk végre. Mindkét reakciólépés szobahőmérsékleten megy végbe. 5 A 4-(^-karboxi-j6-acetilamino-etiltio-metilamino)-4'-ureido-difenil-szulfon-nátriumsót — Z helyén (5) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — úgy állítjuk elő, hogy N-acetil-L-ciszteint és 4-(szulfanilil)-fenil-karbamidot formaldehid 10 jelenlétében reagáltatunk egymással. A reakciót nátriummetilát alkalmazásával a kondenzációs reakciók szokásos körülményei között hajtjuk végre. A 4-cinnamilidén-4'-ureido-difenil-szulfont — azaz a Z helyén (6) képletű csoportot tartalmazó (I) 15 általános képletű vegyületet — fahéjaldehid és 4--(szulfanilil)-fenil-karbairiid reakciójával állítjuk elő. A reakciót a Schiff-bázisok előállításának ismert körülményei között hajtjuk végre. A benzol-gyűrűben helyettesítőt tartalmazó di-20 fenil-szulfon-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített szulfanilil-halogenideket 1,4-diamino-benzollal reagáltatjuk, vagy a helyettesítetien szulfanilil-halogenideket megfelelően helyettesített 1,4-diamino-benzol-szár-25 mazékokkal kezeljük. A reagenseket a kívánt végterméknek megfelelően választjuk meg. Ha a gyűrűbe fluor-szubsztituenst kívánunk bevinni, eljárhatunk úgy is, hogy a helyettesítetien difenil-szulfon-származékot fénykatalizált reakcióban közvet-30 lenül fluorozzuk. Az utóbbi reakció során a megfelelő helyettesítetien difenil-szulfon-származékot szabad gyök-iniciátor jelenlétében fluoroxi-perfluor-alkánokkal vagy fluoroxi-pentafluor-szulfinnal reagáltatjuk. Szabad gyök-iniciátorként ultraibolya be-35 sugárzást alkalmazhatunk. Ez a fluorozási reakció nem tartozik a találmány oltalmi körébe. Szakember számára nyilvánvaló, hogy egyes esetekben a reakció végrehajtása előtt az érzékeny csoportokra védőcsoportokat vihetünk fel, majd eze-40 ket a védőcsoportokat egy későbbi lépésben eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek baromfiak Marek-féle megbetegedésének megelőzésére és kezelésére használ-45 hatók fel. A vegyületek hatását Marek-féle megbetegedésben szenvedő csirkékből elkülönített, vírustartalmú nyirokszövettel megfertőzött csirkéken vizsgáltuk, in vivo körülmények között. A vizsgálatot a következőképpen végezzük: 50 Különböző költésekből származó, Athens-Canadian fajú csirkéket drótaljú ketrecekbe helyezünk. Egy-egy kísérlethez 5—5 állatból álló csoportokat használunk fel. Az állatok tetszés szerinti mennyiségű szabványos baromfitakarmányt fogyaszthat-55 nak. A vizsgált csirkék takarmányához közvetlenül felhasználás előtt hatóanyag-koncentrátumot keverünk. A megfertőzött, ill. nem fertőzött kontroliállatok hatóanyagmentes takarmányt kapnak. 24 órával a hatóanyag beadása után az állatokat — 60 egy kontroli-csoport kivételével — a Marek-féle megbetegedés kórokozójának inokulumával oltjuk be. (Az inokulumot Marek-féle megbetegedésben szenvedő broiler-csirkékből különítjük el.) Az inokulum a májban, lépben, vesében és ivarmirigyek-65 ben nyirok-tumorokat okoz. 3
