163588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 7béta- (D-5-amino-5-karboxi-valeramido) -3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-CEF-3-AM-4-karbonsav antibiotikum előállítására
163588 19 20 Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása pl. oly módon történhet, hogy 40 mg 842A antibiotikumot vagy ennek valamely sóját 120 mg tejcukorral és 5 mg magnéziumsztearáttal keverjük össze, majd ezt a 145 mg súlyú porkeveréket egy 3-as nagyságú zselatinkapszulába töltjük. Adhatunk az említett keverékhez a fentinél kevesebb vagy több hatóanyagot és ennek megfelelően több vagy kevesebb tejcukrot is; ha azonban az említettnél nagyobb mennyiségű porkeveréket kívánunk a kapszulába helyezni, akkor az említettnél nagyobb méretű kapszulát alkalmazunk. Hasonlóképpen a szokásos ismert eljárással készítjük el az egyéb adagolási egységeket, pl. tablettákat és drazsékat is. A különféle ilyen gyógyszerkészítmények előállítási módját közelebbről az alábi bi előírások szemléltetik: a) Szárazon töltött kapszula, 120 mg hatóanyagtartalommal: Az alábbi anyagokat alkalmazzuk kapszulánkint: 7jß-D-5-amino-5-karboxivalreamido)-3--(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 40 mg tejcukor 120 mg magnéziumsztearát 5 mg 165 mg 3-as méretű kapszulát alkalmazunk. A 7-jß(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat 60-as szitafinomságú porrá alakítjuk, a tejcukrot és a magnéziumsztearátot is átszitáljuk ugyanilyen finomságú szitán, majd ezt a porkeveréket még 10 percig történő keveréssel homogenizáljuk és 3-as nagyságú száraz zselatinkapszulákba töltjük. b) Tablettázott készítmény 125 mg hatóanyagtartalommal : Az alábbi anyagokat alkalmazzuk tablettánkint: 7ß-(D-5-amino-karboxivaleramido)-3--(karbamoilximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 125 mg kukoricakeményítő, gyógyszerkönyvi minőségben 6 mg dikalciumfoszfát, gyógyszerkönyvi minőségben 192 mg tejcukor 190 mg A hatóanyagot összekeverjük a dikalciumfoszfáttal, a tejcukorral és a keményítő fenti mennyiségének kb. felével. A keveréket 6 mg kukoricakeményítőt tartalmazó 15%-os csirizzel összegyúrjuk és szitán átnyomva szemcsésítjük. A 45 C° hőmérsékleten megszárított szemcsés anyagot 16-os finomságú szitán átnyomjuk, hozzákeverjük a kukoricakeményítő fennmaradott részét és a magnéziumsztearátot, majd ebből a keverékből kb. 6 mm átmérőjű és 800 mg egyenkinti súlyú tablettákat sajtolunk. c) Ampullánkint 500 mg hatóanyagot tartalmazó, parenterális beadásra alkalmas oldat készítése: Ampullánkint az alábbi anyagmennyiségeket alkalmazzuk: 7/?-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3--(karbamoiloximeil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 500 mg steril víz, injekció céljaira alkalmas 5 minőségben 2 ml A 7/?-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat az említett gyógyszerkészítményekben egymagában vagy más biológiailag hatásos szerrel, pl. valamely más baktériumellenes hatóanyaggal, mint linkomicinnel, penicillinnel, sztreptomicinnel, novobiocinnal, gentamicinnel, neomicinnel, kolisztinnel és/ vagy kanamicinnel kombinálva alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva; a szakmabeli vegyész számára kézenfekvő további változatok és ekvivalens módszerek ugyancsak a találmány körébe tartoznak. 1. példa A 842A antibiotikum előállítása A) Termelés rázópalackban. Egy Streptomyces lactadmurans (MA—2908) kultúrát liofilizált állapotban tartalmazó kémcsövet aszeptikus körülmények között kinyitunk és tartalmát egy 250 ml-es bedugaszolt Erlenmeyer-lombikban levő 50 ml V. tápközegre oltjuk oly módon, hogy a csövet steril gézbe burkolva összetörjük és tartalmát aszeptikus módon a lombikba visszük. Az alkalmazott V. tápközeg összetétele a következő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 . tápközeg: élesztő-autolizátum (Ardamine) 10,0 g glükóz 10,0 g foszfát pufferoldat 2,0 ml MgS04 .7H 2 0 0,05 g desztillált víz 1000,0 ml pH 6,5 A foszfát-pufferoldat összetétele: KH2 P0 4 91,0 g Na2 HP0 4 95,0 g desztillált víz 1000,0 ml A beoltott lombikot 28 C° hőmérsékleten 3 napig rázatjuk egy 220 percenkénti fordulattal működtetett rázókészüléken, 5 cm-es lökettel. A kapott rázott kultúrából 5—5 ml térfogatú részeket steril pipettákkal átviszünk négy ugyanilyen méretű és ugyanilyen közeget tartalmazó Erlenmeyer-lombikba (inokulum-mennyiség 10%-át), majd ezeket a lombikokat is a fenti leírt módon rázatva inkubáltatjuk 28 C° hőmérsékleten. Az inkubáltatás befejezésével e lombikok tartalmát aszeptikus módon egy lombikban egyesítjük és az így kapott kultúrát 11 kétliteres bedugaszolt Erlenmeyer-lombikban levő 350—350 ml IX. tápközeg beoltására használjuk fel. Steril pipetták segítségével 2—3% inokulumot adagolunk ezekbe a lombikokba; a lombikokban levő IX. tápközeg öszszetétele: 10
