163558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trimetilszililoxi-szteroid-vegyületek előállítására
3 163558 4 szénatomok közötti kötés telítetlen is lehet és a 8- és 14-hclyzetű szénatomok közötti kötés helyett ez a gyűrű nyitott is lehet, a (II) általános képletben a 8-és 9-helyzetű vagy 8- és 14-helyzetű, illetőleg 14- és 15-helyzetű szénatomok közötti kötés telítetlen is lehet, a (III) általános képletben a 4- és 5-helyzetű vagy az 5- és 6-helyzetű szénatomok közötti kötés telítetlen is lehet és a B gyűrű egy CH2 -Csoporttal bővítve lehet - előállítására, a megfelelő, de a kívánt trimetilklórszililoxi-csoport, illetőleg -csoportok helyén hidroxilcsoportot tartalmazó szteroid-vegyületek trimetilklórszilánnal és/vagy hexametil-diszilazánnal való reagáltatása útján. A találmány szerinti eljárással előállítható trimetilszililoxi-szteroid-vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, és például ösztrogén, gesztagén és anabolikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületek továbbá egyéb gyógyászati készítmények szintézisének értékes kiindulási anyagai. A vegyületek jól kristályosíthatok, és így a szintézistermékek tisztán állíthatók elő. Ismeretes, hogy egyes kémiai reakcióknál a hidroxil-csoportokat trialkilszililéter-csoportokká alakítva védik meg. Trialkilszilil-vegyületeket továbbá sikerrel alkalmazták a természetes anyagok és anyagcseretermékek gázkromatográfiás elemzésében. A szteroidok — például koleszterin, stigmaszterin, 5a-androsztán-17/3-01, 4,4-dimetil-A5 - androsztén-3/3-01 stb. — szililétereit mindeddig úgy állították elő, hogy a szteroid-alkoholokat vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, ciklohexán-piridin-elegyben vagy benzolban hexametil-diszilazánnal és trimetilklórszilánnal, vagy ömledékfázisban N-trimetilszilil-acetamiddal reagáltatták. Ismeretes továbbá oly eljárás, amely szerint a 3-helyzetben =0 vagy H2 szubsztituenst, és egyidejűleg a 4-, vagy az 1- és 4-helyzetben kettőskötést, valamint a 17a-helyzetben hidrogénatomot vagy telített, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó szteroid-szililéterek előállítása során a megfelelő szteroidalkoholokat piridines közegben hexametil-diszilazánnal és trimetilklórszilánnal reagáltatják (3 311 644 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). így olyan ismert, a fenti (I), (II) és (III) általános képlet körébe nem eső szteroid-szililétereket állítanak elő, amelyek anabolikus, androgen és/vagy antibiotikus hatásúak. A szakirodalom szerint valamennyi hidroxilcsoport reakcióba lép hexametil-diszilazánnal és trimetilklórszilánnal. Mi azt tapasztaltuk azonban, hogy ha a reakciót tetrahidrofurán-oldószerben hajtjuk végre, a szteroid-vegyületek szekunder hidroxil-csoportjai 30 órás reakcióidő alatt alakulnak trimetilszililéter-csoportokka, míg a tercier hidroxilcsoportok egyáltalán nem reagálnak. Ha a reakciót ciklohexán és piridin elegyében vagy benzolban, a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralása útján hajtjuk végre, a szteroid-vegyületek szekunder hidroxil-csoportjainak teljes átalakulása 6 órát vesz igénybe. A szakirodalom szerint a szteroidalkoholok primer és szekunder hidroxilcsoportjai hexametildiszilazánnal és trimetilklórszilánnal oldószer nélkül, a reakcióelegy forráspontján végrehajtott reakcióban 1—4 óra alatt, a tercier hidroxil-csoportok 12-20 óra alatt lépnek reakcióba. A felsorolt eljárásokkal a végtermékek 50-70%-os . hozammal állíthatók elő. Ha a szteroid-alkoholokat N-trimetilszilü-acetamid-5 dal ömledékben reagáltatják, valamennyi hidroxilcsoport trimetilszililéter-csoporttá alakul ugyan, de a 125 °C-on rövid ideig végrehajtott ömlesztés műszakilag nehezen kivitelezhető, és hőérzékeny anyagok esetén nem alkalmazható. Az utóbbi eljárásmód 10 további hátránya, hogy a reakció során képződő acetamidot a szteroid-trimetilszililéterek elválasztásakor nem lehet teljesen elkülöníteni, ennek megfelelően a végterméket további, hosszadalmas eljárásokkal tisztítani kell, ami jelentős hozamveszteséggel jár. Az 15 acetamid tökéletes eltávolítására azért van szükség, mert az esetleges további reakciók menetét az acetamid kedvezőtlenül befolyásolja, a közvetlenül gyógyászati felhasználásra kerülő termékek pedig nem tartalmazhatnak acetamidot. 20 Ha a korábban említett eljárás szerint a szteroidalkoholokat piridines közegben reagáltatják hexametildiszilazánnal és trimetilklórszilánnal, a kívánt reakciók végbemennek ugyan, a reakcióelegy feldolgozásakor azonban főtömegében olajos termékek 25 képződnek, amelyek csak hosszú ideig tartó állás után dermednek meg. A végtermékek megdermedés után, vagy hexános extrakcióval különíthetők el. A piridin teljes eltávolítása érdekében az így kapott termékeket hosszadalmas tisztítási műveleteknek kell alávetni. Az 30 utóbbi két eljárásmóddal tehát teljes reakció érhető el, de a képződött termékeket a reakcióban felhasznált adalékanyagoktól csak nehézkes tisztítási műveletekkel lehet elkülöníteni, és ez a kevéssé stabil szililéter-vegyületek esetében — különösen a fenolos 35 hidroxil-csoportokkal rendelkező vegyületekből képezett szililétereknél - jelentős hozamcsökkenéshez vezet. A fentiekben ismertetett és az eddigi irodalomból ismeretessé vált eljárások említett hátrányait megerő-40 sitik Klebe (J. Am. Chem. Soc, 88, 3390, 11-18. sor) megállapításai is, a szililezés eddig ismert módszereivel foglalkozó tanulmányában. A találmány szerint az (I), (II) és (III) általános képletnek megfelelő szteroid-trimetilszilil-étereket 45 olyan műszakilag könnyen megvalósítható, kvantitatív átalakulást biztosító eljárással állítjuk elő, amely mentes valamennyi fentebb említett hátránytól és amelynek során a végtermékek egyszerű módon, hozamveszteség nélkül különíthetők el olyan nagy 50 tisztasági fokban, amely további tisztítási műveletek alkalmazását feleslegessé teszi. A találmány értelmében az (I), (II) és (III) általános képletű trimetilszililoxi-szteroid-vegyületeket - e képletekben R,, R,', R,'", R2, R 2 ', R 3 55 és R3 ' jelentése, valamint a szteroid-gyűrűrendszer szerkezetére vonatkozó további meghatározások azonosak a fentebb megadottakkal — oly módon állítjuk elő, hogy valamely, legalább egy primer, szekunder, tercier vagy fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó 60 (IV), (V), illetőleg (VI) általános képletű szteroidalkoholt - e képletekben R* hidrogénatomot, metil- vagy ciklopentil-csoportot, R^ hidrogénatomot, metil- vagy benzoilcsoportot, 65 Re hidrogénatomot, 2
