163552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletilamin-származékok előállítására
163552 til-metiléter, hidrogéncianid, szimmetrikus triazin, dimetilformamid vagy a hangyasav más amidjai. Az alábbi Lewis-savak előnyösen alkalmazhatók: cinkhaiogenidek, pl. cinkklorid, alumíniumhalogenidek, pl. alumíniumklorid, titániumhalogenidek, pl. titániumtetraklorid, vastrihalogenidek, pl. ferriklorid és őnhalogenidek, pl. óntetraklorid. Savhalogenidként a legkülönbözőbb savak halogenidjei alkalmazhatók, pl. foszforoxiklorid és metánszulfoklorid. Amennyiben a formilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, a formilezési reakciót külön oldószer nélkül is elvégezhetjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a formilezést iners oldószer (pl. nitrobenzol, széntetraklorid, metilénklorid vagy kloroform) jelenlétében hajtjuk végre. A reakció-hőmérsékletet tág határokon belül változtathatjuk. Általában -50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az adott hőmérséklet általában a (II) általános képletű kiindulási anyag fenil-gyűrűjéhez kapcsolódó helyettesítőktől függ. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat különösen L- vagy DL-alakban alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületcsoport tagjai és ismert módszerekkel állíthatók elő. A formilezés és az adott esetben jelenlevő R7 vagy R8 =kis szénatomszámú alkoxi-csoportoknak R, vagy R2 =hidroxil-csoporttá történő átalakítása után kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben az alábbi műveleteknek vethetjük alá. Adott esetben egy vagy több utólagos átalakítást egyidejűleg is elvégezhetünk. Az Rs helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szabad karbonsavakká alakíthatjuk. A reakciót a szokásos módon vizes lúggal történő elszappanosítással vagy vizes savval történő kezeléssel végezhetjük el. Az R5 helyén karboxil-csoporíot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket észterezéssel R5 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az észterezést a szokásos módon észterezőszerekkel hajthatjuk végre. Az R6 helyén levő kis szénatomszámú alkanoilvagy . aroil-csoportot hidrogénatomra cserélhetjük ie. Ezt a reakciót is önmagában ismert módon elszappanosítással hajthatjuk végre. Amennyiben a formilezés után kapott vegyület kis szénatomszámú aJkoxi-csoportot tartalmaz, úgy ezt hidroxil-csoporttá alakítjuk. A reakciót szokásos módszerekkel Lewis-savval (pl. aluminiumkloriddal, bórtrikloriddal stb.) vagy hidrogénbromiddal történő kezeléssel hajthatjuk végre. A kapott szabad (1) általános képletű aminosavak amfoter vegyületek. A karboxil-csoport bázisokkal képez sót, míg az amino-csoport savaddiciós sók képzésére képes. A savaddiciós sók képzése céljából a bázist savakkal (pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, oxálsawal, borostyánkősawal stb.) reagáltatjuk. A kapott (I) általános képletű racemátokat a szokásos módon az optikai antipódokra választhatjuk szét. A rezolválást pl. optikailag aktív savakkal (pl. borkősawal) vagy optikailag aktív bázisokkal (pl. kinin vagy brucin) végezhetjük el. Kiindulási anyagként előnyösen R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyüle-5 tekét alkalmazhatunk. A kiindulási anyagok előnyös al-csoportját képezik azok a (II) általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése hidrogénatom és R7 és R 8 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metoxi-csoportot jelent. 10 A különösen előnyösen alkalmazható (II) általános képletű kiindulási anyagokat és különösen előnyös (I) általános képletű végtermékeket a következő táblázatban tüntetjük fel: 15 Kiindu lási anyag N-acetil-3-(p-metoxi-fenil)-L-alanin N-acetil-3-(p-metoxi-20 -fenil)-L-alanin-etilészter Végtermék N-acetil-3-formil-L-tirozin N-acetil-3-formil-L-ürozin -etilészter A fent említett kiindulási anyagokat a találmányunk szerinti eljárással pl. a következőképpen 25 alakíthatjuk a kívánt végtermékekké: N-acetil-3-(p-metoxi-fenil)-L-alanint valamely formilezőszerrel (pl. diklórmetil-metil-éterrel) reagáltatunk, majd a kapott N-acetil-3-(3-formil-4-metoxí-fenil)-aíanint Lewis-sawal (pl. bórtrifluoriddal) történő 30 kezeléssel a kívánt N-acetil-3-formil-L-tirozinná alakítjuk. Analóg módon N-acetil-3-(p-metoxi-fenil)-L-alanin-etilésztert formilezéssel N-acetil-3-(3-formil-4--metoxi-fenil)-L-alanin-etilészterré alakítunk, melynek 35 vízmentes aluminiumkloriddal történő kezelése útján N-acetil-3-formil-L-tirozin -etilésztert kapunk. A kapott N-acetil-3-formil-L-tirozinetilészter sósavas kezelése 3-formil-L-tirozin-hidrokloridot szolgáltat. 40 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik új anyagok. Ezek a vegyületek, különösen az L- és DL-alakban levő vegyületek és sóik farmakológiai hatással rendelkeznek, éspedig különösen a keringésre 45 hatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentő és étvágygátló szerként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása alacsony. A halálos dózis (LD50) egéren 4000 mg/kg. 50 300 mg 3-formil-L-tifozin hipertóniás patkányon orális adagolás mellett 24 ói:a alatt mintegy 12%-kal csökkenti a vérnyomást. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán-gyógyászatban általában olyan dozírozásban alkalmaz-55 zuk, mint az a-metil-dopát. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners gyógyászati hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumi arabicu-60 mot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé), félszílárd (pl. kenőcs) vagy 65 folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) 2
