163525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-(+)-treo-2-diklóracetamido-1- (P-metilszulfonil-fenil)- 1,3-propándiol-3-palmitát előállítására
3 163525 4 míg az acetonban végrehajtott oxidáció után a terméket az oldószerből vizes kicsapással kaphatjuk meg. Az előbbi esetben kristályos, míg az utóbbi eljárásnál amorf szerkezetű terméket kapunk, amelyeket adott esetben egymásba átalakíthatunk, például a kristályos vegyületet valamely vízzel elegyedő oldószerben oldunk — célszerűen izopropilalkoholban — és víz hozzáadásával amorf szerkezetű anyagot kapunk. Az amorf szerkezetű anyagot szerves oldószerben kristályos szerkezetűvé alakíthatjuk. Erre alkalmas oldószernek bizonyult a jégecet, xilol, benzol, toluol stb. vagy ezek elegye. A találmány szerinti eljárás egyik jelentős előnye az, hogy a termelés 10—20%-kai magasabb az ismert eljárásénál. A közbenső termék jól, gazdaságosan és egyszerűen tisztítható. A termék egyébként is előnyös tisztasági fokú, az utolsó lépésnél nincsenek eltávolíthatatlan vagy nehezen eltávolítható szennyezések. A találmány szerinti eljárással készült végtermék vékonyrétegkromatográfiásan egységes anyag. Feltétlenül előnye az is, hogy az eljárással kívánság szerint amorf vagy kristályos szerkezetű anyagot állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás bemutatására az alábbi példákat ismertetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat a közölt példákra korlátoznánk: 1. példa 9,1 g (0,0281 mól) D-( +)-treo-2-diklóracetamido-l-(p-metilmerkapto-fenil)-l,3-propándiolt és 2,23 g piridint 75 ml acetonban oldunk és 50 C°-on 8,52 g palmitinsavkloridot adagolunk hozzá keverés közben. A beadagolás után további 7 órán át 50 C°-on keverjük a reakcióelegyet, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a viszkózus maradékhoz 30 ml desztillált vizet és 3 ml tömény sósavat adunk. Rövid keverés után a kristálypépet szűrjük és szabad levegőn súlyállandóságig szárítjuk. Az így kapott D-( +)-treo-2-rdiklóracetamido-1 -(p-metilmerkapto-fenil)-1,3 -propándiol-3-palmitát súlya 15,75 g (99%), o.p.: 76—8 C°. A nyersterméket xilol-benzin 1: 1 arányú elegyéből kristályosítjuk. Termelés: 14,1 g (89,2%) fehér kristályok. O.p.: 83—85 C°; [a]f? = + 18,25°±0,5° (c=2%; etilalkohol); El+m ==239 25 g 2. példa 27,4 g (0,1 mól) palmitinsavat 200 ml dimetilformamidban oldunk, majd 10,1 g (0,1 mól) trietilamint adunk, hozzá. Ezután a reakcióelegyet —10 C°-ra hűtjük és 0,1 mól klórhangyasav-etilésztert adagolunk hozzá intenzív keverés közben. További 30 percen át —10 C°on keverjük és 32,4 g (0,1 mól) D-( +)-treo-2-diklóracetamido-1 -(p-metilmerkapto-fenil)-1,3-propándiol 70 ml dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet további 4 órán át keverjük. Ekkor 27 ml vizet csepegtetünk hozzá és a kristályokat szűrjük, majd szobahőfokon szárítjuk. Hozam: 50 g(89%). A nyersterméket 100 ml i-propilalkoholban oldjuk 5 és trietilamin hozzáadásával pH 8-ra állítjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A D-( +)-treo-2-diklóracetamido-l-(p-metilmerkapto-fenil)-l ,3-propándiol-3-palmitát kivált kristály-anyagát szűrjük, 50%-os izopropilalkohollal mossuk. Hozam: 27,2g'(48,3%), o.p.: 82,5—84 C°; 10 [a&° = +18,1 ° (c =2%; etilalkohol). 3. példa 5,6 g (0,01 mól) D-( +)-treo-2-diklóracetamido-l-(p-15 -metilmerkapto-fenil)-l,3-propándiol-3-palmitátot 100 ml jégecetben oldunk. 25—30 °C-on hozzácsepegtetünk 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot, majd 25 ml ecetsavanhidridet. A kiváló kristályos D-( +)-treo-2--diklóracetamido-1 -(p-metilszulfonil-fenil)-1, 3-propán-20 diol-3-palmitátot szűrjük és vízzel mossuk. Súlya: 5,7 g (96%), o.p.: 110—113 °C; [a&° = +18,4°±0,5° (c =1, etilalkoholban) az irodalmival megegyező. 4. példa 25 A 3. példa szerint előállított amorf D-( 4-)-treo-2--diklóracetamido-l-(p-metilszulfonil-fenil)-l,3-propándiol-3-palmitátot 60 C°-on háromszoros mennyiségű i-propanolban oldjuk, majd az i-propanollal azonos 30 térfogatú vízzel kicsapjuk. Az átalakítás veszteséggel nem jár. O.p.: 101—106 C°. 35 Szabadalmi igénypontok: 40 1. Eljárás D-( +)-treo-2-diklóracetamido-l-(p-metilszulfonil-fenil)-l,3-propándiol-3-palmitát amorf vagy kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy D-( +)-treo-2-diklóracetamido-l-(p-metilmerkapto-fenil)-l,3-propándiolt valamely savmegkötő-45 szer jelenlétében, vagy anélkül, inert oldószerben, —20 és +100 C° közötti hőmérsékleten palmitoilezünk, majd a keletkező vegyület metilmerkapto-fenil-csoportját — célszerűen oldószerben:— oxidációval metilszulfonil-fenil-esoporttá alakítjuk, végül kívánt esetben a kapott 50 kristályos anyagot — célszerűen vízzel elegyedő oldószerben— átkristályosítva amorf, illetve a kapott amorf anyagot szerves oldószerben átkristályosítva, kristályos terméjdcé ajakítjuk. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a palmitoilezést savmegkötőszer jelenlétében palmitinsavkloriddal végezzük, s savmegkötőszerként célszerűen piridint használunk. 60 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a palmitoilezést a palmitinsav valamely vegyes anhidridjével — célszerűen a klórszénsavetilészterrel képzett vegyes anhidridjével — 65 végezzük. 2
