163519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5'-dezoxi-5'-fluor-6-metilmerkapto-purin-ribozid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XI. 19. (DE—768) Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. XI. 20. (WP C 07 d/151 412) Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. X. 31. 163519 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/54 Feltalálók: Prof. Dr. Langen Peter oki. biológus, Dr. Kowollik Gotthard pkl. vegyész, Gaertner Klaus oki. mérnök, Berlin-Buch, Német Demokratikus Köztársaság. Tulajdonos: Akademie der Wissenschaften der DDR, Berlin-Adlershof, Német Demokratikus Köztársaság. Eljárás 5' -dezoxi-5' -fluor-6-metilmerkapto-purin-ribozid előállítására í A találmány tárgya eljárás egy új vegyület, az 5'-dezoxi-5'-fluor-6-metilmerkaptopurin-ribozid előállítására. A vegyület szerkezetét a csatolt 2/1 képletrajzon mutatjuk be. A 6-metilmerkapto-purin-ribozid (MMPR) antimeta- 5 bolitként ismert. A gyakorlatban citosztatikumként és immunszupresszorként széles körben alkalmazzák. [L. L. Bennett, R. W. Brockman, H. P. Schnebli, S. Chumley, G. J. Dixon, F. M. Schabel, E. A. Dulmadge and H. E. Skipper, Nature 205, 1246 (1965); A. P. 10 Kimball, S. J. Herriot a. P. S. Allison, Proc. Soc.-exp. Biol. Med. 126, 181, (1967) és G. P. Bodey et al. Cancer Chemoth. Rep. 52,315 (1968).] A vegyület a szervezetben csak a sejten belül végbement foszforiláció után, 5'-monofoszfát alakjában fejti ki hatását. Ezért a foszforilációt 15 nem folytató sejtek rezisztensek az MMPR-rel szemben, ami jelentős hátrányt jelent az anyag gyakorlati használhatósága szempontjából. [L. L. Bennett, H. P. Schnebli, M. H. Vail, P. W. Allan and J. A. Motgomery Uol. Pharmac. 2, All (1966) és D. H. W. Ho. J. K. Luce and 20 E. Frei III Biochem. Pharmac. 17, 1025 (1968).] A találmány célja olyan MMPR származékot találni, amely a nukleozid C-5'-hidroxil-csoportjának előzetes foszforilációja nélkül is biológiailag hatásos. 25 Azt találtuk, hogy az 5'-dezoxi-5'-fluor-6-metilmerkapto-purin-ribozid rendelkezik ilyen citosztatikus hatással. Az Ehrlich-féle ascites tumorsejtek szövettenyészetben mért szaporodását összehasonlítva, valamint a DNS és 30 RNS szintézisre gyakorolt hatása alapján a találmány szerinti 5'-dezoxi-5'-fluor-6-metilmerkapto-purin-ribozid (MMPRF) legalább azonos hatású az ismert MMPR citosztatikummai és emellett a 6-merkapto-purinnál vagy 6-metilmerkapto-purinnál jelentősen magasabb aktivitású. A találmány szerinti vegyület előnye a 6-metilmerkapto-purin-riboziddal szemben, hogy a foszforilálni nem képes sejtekre, mint pl. a rezisztens tumortörzsek sejtjeire is citosztatikus hatású. Az 1. ábrán a biológiai aktivitás kvantitatív adatait tüntetjük fel. A görbék az Ehrlich-féle ascites tumorsejtek szaporodásának in vitro százalékos gátlását ábrázolják a 6-metilmerkapto-purin-ribozid (szaggatott vonal) és 5'-dezoxi-5'-fiuor-származékának (kihúzott vonal) koncentrációjának függvényében. A kísérleti idő 24 óra; a kontroll szaporodása 150%. Az Ehrlich-féle ascites tumorsejteket E. Negelein, I. Leister és L. Jähnchen módszerével [Acta biol. med. germ. 16, 372 (1966)] tenyésztettük. Az 5'-dezoxi-5'-fiuor-6-metilmerkapto-purin-ribozid az Ehrlich-féle ascites tumorsejtek szövettenyészetére gyakorolt gátló hatása alapján felülmúlja az ismert MMPR vegyületet. Az ismert 6-merkapto-purin citosztatikummai ugyanazon a sejtrendszeren már 1 mmólos inhibitorkoncentrációnál 50%-os gátlás érhető el, csakúgy mint az ismert MMPR citosztatikummai. A DNS és RNS szintézisre gyakorolt hatása alapján ugyanazon sejtek esetén az 5'-dezoxi-5'-fluor-6-metilmerkapto-purin-ribozid és az MMPR azonos tulajdonságú (a DNS szintézis 50%-os gátlásához mintegy 0,1 163519 1