163511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidinon-származékok előállítására

7 163511 8 Az alábbi példák kapcsán közelebbről ismertetjük a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállítását: a) 250 g l-{2-[4-(3-(p-fluor-benzoil)-propil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-2-ímidazolidinont összekeverünk 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán keresztül granuláljuk. A keverékhez megszáradása után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot adunk, majd 10 000 db, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk, amelyeket kívánt esetben osztórovátkával is elláthatunk az adagolás finomabb alkalmazása céljából. b) 250 g l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-l-piperazinil]-etil}-3-metil-2-imidazolidinon-dihidrokloridból, 175,9 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, amelyet száradás után 56,60 g kolloid szilíciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgönyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverünk össze. A keverékből 10 000 db nyers drazsészemét sajtolunk, melyeket 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellakból, 10 g gumiarábikumból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból álló tömény sziruppal bevonunk, majd megszárítunk. Az előállított drazsék egyenként 120 mg súlyúak és hatóanyagtartalmuk 25 mg. c) 1000 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula élőállítására 25 g l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-l-piperazinil]-etil}-3-metil-2-imidazolidinont összekeverünk 248 g laktózzal, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2 g zselatin vizes oldatával és megfelelő szitán (pl. III jelzésű szita a Ph. Helv. V. szerint) keresztül granuláljuk. A granulátumot összekeverjük 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal, majd egyenletesen elosztva 1000 db 1. nagyságú kemény zselatin-kapszulába töltjük. d) 2,5 g l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-l-piperazinil]-etil}-3-metil-2-imidazolidinonból és 167,5 g adeps solidusból kúp-alapanyagot készítünk, majd 100 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. e) 25 g l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoii)-propil/-l-piperazinil]-etil}-3-metil-2-imidazolidinon-dihidroklorid 1 liter vízzel készített oldatát 1000 ampullába töltjük, majd az ampullákat sterilizáljuk. Az ampullák egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak 2,5%-os oldat alakjában. Az ismertetett előírások szerint állíthatók elő azok a tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és ampullák is, amelyek az l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-l-piperazinil]-etil}-3-metil-2-imidazolidinon helyett ugyanolyan mennyiségben az l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-l-pipérazinil]-etil}-3-butil-2-imidazolidinont, vagy ennek dihidrökloridját tartalmazzák. Az alábbi példák kapcsán részletesebben ismertetjük az (I) általános képletű új vegyületek és ezek eddig nem ismertetett közbenső termékeinek előállítását; az ismertetett példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A közölt hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. Az elúciós kromatográfia céljára a Merck cég védjegyzett kovasavgél-készítméhyét alkalmaztuk, 0,05— 0,2 mm-es szemcsenagyságban. Példák: 1. példa 5 21,2 g (0,1 mól) l-[2-(l-piperaziriil)-etil]-3-metil-2--imidazolidinont, 24,0 g (0,12 mól) 4-klór-4'-fluor-butiroferiont (vö.'C. van de Westeringh és munkatársai, Ind. chim. belge 25, 1073 (i960)], 27,6 g (0,2 mól) finoman porított káliumkarbonátot és 16,6 g (0,1 mól) 10 porított káliumjodidot 200 ml dietilketonba adagolunk. A kapott keveréket 30 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és a Johns Manville International Corp. (New York) Celit védjeggyel forgalomba hozott No. 545 jelzésű termékén leszűrjük. A szűrőn 15 visszamaradó anyagot acetonnal mossuk és a szűrletét vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal felveszszük, a benzolos oldatot vízzel mossuk és 2n sósavval extraháljuk. A vizes kivonat pH-értékét tömény nátronlúggál 13-ra állítjuk be, majd a kivált szabad bázist 20 benzollal felvesszük. A benzolos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot benzol-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott tiszta l-{2-[4-/3--(p-fluor-benzoil)-propil/-1 -piperazinil]-etil} -3-metil-25 -imidaztindinon olvadáspontja 92—93°. Kitermelés: 17,1 g (45%). Az előállított szabad bázisból 3,7 got (0,01 mólt) 5 ml acetonban oldunk és kongópapír savas kémhatásáig éteres sósavval elegyítjük. A kivált dihidroklorid-30 -hemihidrát olvadáspontja 226—230°. Kitermelés: 3,8 g (82%). 2. példa 35 15,0 g (0,075 mól) 4-klór-4'-fluor-butirofenonból kiindulva az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a következő végtermékeket állíthatjuk elő: a) 11,3 g (0,05 mól) l-[2-(l-piperazinil)-etilj-3-etil-2--imidazolidinonnal az l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-pro-40 pil/-l-piperazinil]-etil}-3-etil-2-imidazolidinont, melynek olvadáspontja 65—67°; Kitermelés: 12,6 g (64%), ennek a vegyületnek a dihidroklorid-hemihidrátja 236—238°on olvad; b) 12,7 g (0,05 mól) l-[2-(l-piperazinil)-etil]-3-butil-45 -2-imidazolinonnal a nyers l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)--propil/-1 -piperazinil]-etil} -3-butil-2-imidazolidinont, melyet elúciós kromatográfia segítségével tisztítunk. A kromatografáló oszlop 200 g bázisos szilikagélt tartalmaz, melyet előzőleg 0,5 n vizes nátriumhidröxid-50 oldattal impregnáltunk és ismét megszárítottunk. Eluálószerként benzol-metanol 100 :1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk és kongópapír savas kémhatásáig éteres sósavval elegyítjük. A kivált di-55 hidrokloridot etanol-etilacetát elegyéből átkristályosítjuk; a kapott termék olvadáspontja 235—237°; kitermelés: 12,8 g (52%). c) 12,0 g (0,05 mól) l-[2-(l-piperazinil)--etil]-3-izopropil-2-imidazolidinonnal az l-{2-[4-/3-(p-fluor-ben-60 zoil)-propil/l-piperazinil]-etil}-3-izopropil-2-imidazolidinont, melynek olvadáspontja 61—64°, kitermel és 10,5 g, (52%), énnek a terméknek a dihidrokloridja 247—250°-on olvad; d) 11,3 g (0,05 mól) l-[3-(l-piperazinil)-propil]-3-65 ^metil-2-imidazolidinonnal a nyers l-{3-[4-/3-(p-fluor-4