163504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aminoalkil-9,10-eteno-antracénvegyületek előállítására

13 163504 14 szer lepárlása után a VI. képletű 9-(y-metilaminopropil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén marad vissza, mely éterből átkristályosítás után 123—125°-on olvad, és megegyezik az 1. példában leírt vegyülettel. 10. példa 13,5 g 9-(y-metilaminopropil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén és 1,3 g nátriumhidrid 200 ml toluolos elegyét 3 órán át 80°-on melegítjük. Ezután lassan 8,5 g metiljodidot csepegtetünk az elegyhez. 2 óra múlva szűrjük, és a szűrletet 2 n ecetsavval kirázzuk. A savas extraktumot 10 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és a kivált bázist metilénkloriddal kirázzuk. Szárítás és az oldószer bepárlása után a X. képletű 9-(y-dimetilaminopropil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén marad vissza, mely 104—105°-on olvad, és az 5. és 6. példában előállított vegyülettel azonos. 11. példa 5,0 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml tetrahidrofurános oldatához keverés közben 14,0 g ß-[9,10-dihidro-9, 10--eteno-9-antril]-propionsav-N'-(/?-hidroxi-etil)-piperazid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük keverés közben, és az elegyet 3 órán át 60°-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és egymásután 5 ml vizet, 5 ml 15%-os nátriumhidroxidoldatot és 15 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 150 ml 2 n ecetsavat adunk, majd az oldhatatlan maradékot éterrel extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, és 10 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Metilénkloridos extrakció és az oldószer bepárlása után XII. képletű 9-(y-[N'-(/3-hidroxietil)-piperazino]-propil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén marad vissza, mely izopropanolból történő átkristályosítás után 105—108°-on olvad. Termelés 60%. A vegyület hidrokloridja 195—198°-on olvad. A kiindulási anyagként használt /S-[9,10-dihidro-9,10--eteno-9-antril]-propionsav-N'-(/3-hidroxietil)-piperazid 15,0 g /?-[9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antril]-propionklorid 15,0 g /3-hidroxietil-piperazinnal 50 ml metilénkloridban szobahőmérsékleten végzett reakciójával állítható elő. A piperazid 138—141°-on olvad. Az 1—-11. példákban leírt eljárásokkal megegyező módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 9-(a-metilfenetil-aminoetil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén, 9-(y-morfolinopropil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén, 2-klór-9-(dimetilaminometil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén és 2-klór-9-(y-dimetilaminopropil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén. 12. példa 6 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 17 g /?-(3-klór-9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antril)-propionsav-monometilamid oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 4 órán át 60°-on tartjuk. Ezután 10°-ra hűtjük, és egymásután 6 ml vizet, 6 mll5%-os nátriumhidroxidoldatot és 20 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml 2 n ecetsavat adunk, és a keletkezett elegyet éterrel mossuk. A savas vizes oldatot nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénklorid lepárlása után olaj marad vissza, melyet 30 ml etanolban oldunk. Sósavas etanol és éter hozzáadásával a 3-klór-9-(y-metilaminopropil)-9,10-dihidro-9,10-ete-5 no-antracén kristályosodik ki, melynek olvadáspontja 224—226°. 13. példa 10 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a szokásos módon állíthatunk elő, például a következő összetételben: 9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-10 mg -9,10-eteno-antracén hidroklorid tejcukor 74 mg búzakeményítő 44,4 mg kolloidális kovasav 6 mg magnéziumsztearát 0,6 mg talkum 5 mg 140,0 mg 1148/8392 Cl—1054 1972. december Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás II általános képletű 9-(alk-Am)-9,10-dihid-30 ro-9,10-eteno-antracénvegyületek, ezek optikai antipódjainak, valamint sóinak előállítására, mely képletben alk metilén-, 1,2-etilén- vagy 1,3-propiléngyököt, Rj pedig rövidszénláncú alkil- vagy trifluormetilcso-35 portot, bróm-, klór- vagy hidrogénatomot jelent, Am jelentése pedig fenilizopropil-, benzil- vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, vagy pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, N-metilpiperazino-, N'-etil-piperazino-, 40 vagy N'-(/?-hidroxietil)-piperazinocsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely la általános képletű 9-X-9,10-dihidro-eteno-antracénvegyületben, melyben X alk-Am csoporttá átalakítható csoport, ahol Rx, alk és Am a fentiekben 45 megadott jelentésű, ezt alk-Am csoporttá alakítjuk át, vagy b) egy megfelelő Ib általános képletű vegyületben, ahol Rj, alk és Am a fent megadott, és Z gyökök lehasítható csoportok, ezeket lehasítjuk, vagy 50 c) valamely általános képletű 9-(alk-Am)-antracénbe, ahol Rj, alk és Am a fentiekben megadott jelentésű, egy 9,10-etenocsoportot viszünk be, vagy d) egy megfelelő II általános képletű vegyület, ahol Rí, alk és Am a fent megadott, mely a váz aromás gyű-55 rűiben legalább egy acilaminocsoportot tartalmaz, hidrolizálunk, és ha szükséges, a keletkezett vegyületetkben a végtermékek definíciójának keretein belül szubsztituenseket viszünk be, alakítunk át vagy hasítunk le, és/vagy kelet-60 kezett racemátokat optikai antipódokká választunk szét, és/vagy keletkezett szabad vegyületeket sókká, vagy keletkezett sókat szabad vegyületekké alakítunk át. (1969. november 28.) 2. Az l.a igénypont szerinti eljárás foganatosítás! 65 módja, azzal jellemezve, hogy valamely la általános kép-7