163502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-fenilzsírsav-származékok előállítására

23 163502 24 37. példa 7 g nátriumbórhidrid 300 ml metanol és 80 ml víz elegyével készített 5°-ra hűtött oldatához keverés közben részletekben 50 g /5-oxo-/5-(p-ciklohexilfenil)-propionsavetilésztert adunk. Ezután a reakcióelegyet még két órán át szobagőmérsékleten keverjük, majd az oldatot forgóbepárlón fele térfogatára pároljuk be, 1000 ml vízzel elegyítjük, és háromszor 500—500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml jégecetet, 30 ml tömény sósavat és 50 ml vizet adunk. Az elegyet 80°-os vízfürdőn 3 órán át 80°-on melegítjük, vákuumban szárazra pároljuk, éterben oldjuk, és In nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. Az alkalikus vizes oldatot még éterrel mossuk, 2n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 60°-on szárítjuk. Éter-petroléter elegyből átkristályosítva kapjuk a /?-(p-ciklohexil-fenu)-aktilsavat. O.p. 198—200°, az anyag megegyezik a 30. példában előállított vegyülettel. A példában kiindulási anyagként használt ß-oxo-ß-(p-ciklohexilfenil)-propionsavetilésztert Friedel-Crafts reakcióval állíthatjuk elő ciklohexilbenzolból és malonsavklorid-monoetilészterből. 38. példa 20 g p-(l-ciklohexenil)-benzaldehid, 12,3 g maionsav és 5 g piridin elegyét 1 órán át 100°-on melegítjük. Kb. félóramúlva a lombik tartalma megdermed. Ezt szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Metilénklorid-petroléter elegyből átkristályosítva kapjuk az LIII képletű /?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-akrilsavat, o.p. 208—215° (bomlás közben). A példában kiindulási anyagként használt p-(l-ciklohexenil)-benzaldehidet a következőképpen állíthatjuk elő: 7 g p-(l-ciklohexenil)-fenilbromid 100 ml abszolút éteres oldatához nitrogénatmoszférában történő keverés közben 5°-on 4,3 g n-butillítium 50 ml abszolút éteres oldatát adjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, 30 percig az elegyet 30°-on keverjük, majd 20°-ra hűtjük, és 4 g N-metil-N-formil-anilin 50 ml abszolút éteres oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a belső hőmérséklet 30°-ra emelkedik. 30 perc reakcióidő után a reakcióelegyet 100 ml jéghideg 2n sósavoldatra öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva kapjuk a p-(l-ciklohexenü)-benzaldehidet, a 0,2 Hgmm-en 110—120° közötti forráspontú frakcióként. 39. példa 3 g a-metil-/?-hidroxi-/?-(p-ciklohexil-fenü)-vajsavnitril 20 ml etanolos, — 10°-ra hűtött oldatába egy órán át száraz sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet ezután 16 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban térfogatának kétharmadára pároljuk be, jéggel és 20 ml telített nátriumkarbonát-oldattal elegyítjük, és háromszor 50—50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, és 5 ml tömény kénsav és 95 ml víz elegyével két részletben extraháljuk. Az elválasztott savas extraktumokat egy órán át vízfürdőn 50°-on melegítjük. Ezután éterrel extraháljuk, nátrium-5 szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a XXXVII képletű a-metil-/?-hidroxi-/3-(p-ciklohexil-fenil)-vaj savetilészter keletkezik, sűrűn folyó, halványsárga olajként. A vegyület megegyezik a 23. példában előállított termékkel. 10 40. példa 100 mg /S-[p-(l-ciklohexenii)-fenil]-krotonsavat tartalmazó tablettákat például a következő összetételben 15 állíthatunk elő: Összetétel: Tablettánként: /?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-krotonsav 100 mg tejcukor 50 mg búzakeményítő 73 mg kolloid kovasav 13 mg talkum 12 mg magnéziumsztearát 2 mg 25 250 mg Előállítás: A hatóanyagot tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és kolloid-kovasavval összekeverjük és a keve-30 réket szűrőn átengedjük. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel addig gyúrjuk, amíg gyengén plasztikus anyag nem keletkezik. Ezt az anyagot kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, meg-35 szárítjuk és a száraz granulátumot mégegyszer átbocsájtjuk a szitán. Ezután a fennmaradó búzakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzákeverjük. A kapott keverékből 250 mg-os tablettákat préselünk. 40 41. példa 8,7 g /?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-/3-metil-akrilsavklorid (nyers; előállítása: /?-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-/S-metil-akrilsavból, tionilklorid segítségével) 15 ml víz-45 mentes tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben, — 10°-on, lassan 4,0 g tripropilamin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd a feldolgozáshoz víz 50 és etilénklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist 0,1 n sósavval mossuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Metilénklorid-petroléter elegyéből kikristályosítjuk a /?-[p-(l-55 -ciklohexenil)-fenil]-/?-metil-akrilsav-n-propilamidot, amelynek olvadáspontja 135—137°. 42. példa 60 5,5 g /J-amino-/3-metil-propanol és 4 g trietilamin 50 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához —5°-on, keverés közben, lassan 9,6 g /3-[4-(l-ciklohexenil)-fenil]-krotonsavklorid 100 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. Szobahőmér-65 sékleten 3 óra hosszat folytatjuk a keverést, majd az ele-12