163486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroxi- metil-1,3,4-oxadiazol- 2-IL)-tiometil]-CEF-3-eEM-4-karbonsav előállítására

7 163486 8 levő B védőcsoport eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket. A (VI) általános képletű savban B egy olyan típusú védőcsoport, amelyet egyrészt a peptid-szintéziseknél, másrészt bármely 2-fenilglicinből kiinduló a-aminobenzilpenicillin szintézisnél szoktak használni. Különösen kedvező védőcsoport egy proton, mint például a (VII) képletű vegyületben, vagy egy /3-diketon, mint például az 1 123 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett acetecetsav-metilészter, amely esetben a védett aminocsoportot tartalmazó savat például klórhangyasav-etilészterrel, előnyösen vegyes anhidriddé alakítják át, mielőtt az (V) általános képletű vegyülettel vagy annak egy sójával reagáltatják, majd a sav lehasítása után megkapjuk a IV képletű vegyületet. Az (V) általános képletű vegyületekkel történő reakció alatt tehát az oldalláncot alkotó sav szabad aminocsoportján védőcsoport van, melyet utólag eltávolítva nyerjük a találmány tárgyát képező vegyületeket, így például a terc-butoxi-karbonil-csoportot hangyasavval kezelve, a karbobenziloxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftilkarbonil-csoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxikarbonilcsoportot cinkporral jégecetben kezelve távolítjuk el. Nyilvánvalóan más, az aminocsoport védésére alkalmas, funkcionálisan egyenértékű védőcsoportok is használhatók és az ilyen csoportok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. így az (V) képletű vegyülettel való reakcióban említett savat illetően funkcionálisan egyenértékű vegyületeken értjük a megfelelő savanhidrideket, melyek magukban foglalják a vegyes anhidrideket és különösen azokat a vegyes anhidrideket, amelyek erősebb savakkal készültek, mint pl. a karbonsavak kis szénatomszámú alifás monoésztereivel; vagy alkil- és arilszulfonsavakkal és szterikusan gátoltabb savakkal, mint pl. a difenilecetsavval. Azonkívül egy savazid vagy egy aktív észter, illetve tioészter (például p-nitro-fenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, tioecetsavval képezett észter), vagy maga a szabad sav is reagáltatható az (V) képletű vegyülettel, miután a szabad savat először N,N'-dimetil-kloroformium-kloriddal reagáltattuk [1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és Novak és Weichet: Experientia XXI, 6, 360 (1965), vagy enzimek vagy egy N,N'-karbonildiimidazol vagy egy N,N'-karbonilditriazol (63)2684 számú dél-afrikai szabadalmi leírás], vagy egy karbodiimid reagens (különösen N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid vagy N-ciklohexil-N'-2-morfolinoetil-karbodiimid; Sheen és Hess: J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)], vagy alkilamin reagens [R. Buijle és H. C. Viene: Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)], vagy egy keténimin reagens (C. L. Stevens és M. E. Mond: J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065) vagy egy izoxazólium-só reagens (R. B. Woodward, R. A. Olofson és H. Mayer: J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] használatával. Egy másik funkcionálisan egyenértékű vegyület egy megfelelő azolid, például egy megfelelő sav amidja, amelynek amid-nitrogénje egy olyan kváziaromás öttagú gyűrű egyik tagja, amely gyűrű legalább két nitrogénatomot tartalmaz. Ilyen gyűrű például az imidazol, pirazol, a triazolok, benzimidazol vagy benzotriazol, és ezek helyettesített származékai. Egy azolid előállítására alkalmas általános módszer egyik példája szerint N,N'-karbonildiimidazolt és egy karbonsavat ekvimoláris arányban reagáltatunk, szobahőmérsékleten, tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló közömbös oldószerben, és a karbonsav-imidazolid gyakor-5 latilag kvantitatív termeléssel keletkezik, széndioxid és 1 mól imidazol képződése közben. Dikarbonsavakból diimidazolidok keletkeznek. A melléktermékként képződő imidazol kiválik a reakcióelegyből, elválasztható és az imidazolid elkülöníthető. A cefalosporin előállítá-10 sara szolgáló ilyen reakciók kivitelezési és elkülönítési módszerei jól ismertek. Emberek baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésekor a találmány szerinti vegyü-15 leteket orálisan vagy parenterálisan alkalmazzák az antibiotikumok alkalmazásánál szokásos előírásokkal összhangban, tehát napi 5—200 mg/kg, előnyösen 5— 20 mg/kg mennyiségben, osztott adagokban pl. naponta háromszor vagy négyszer. Az egyes dózisegységek pl. 20 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak, valamilyen alkalmas, fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt. A dózisegységek lehetnek folyékony készítmények, mint oldatok, ill. szuszpenziók, vagy szilárdak, mint tabletták, ill. kapszulák. 25 Pontosan 200 g 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) 500 ml acetonban szuszpendálunk és egy részletben hozzáadjuk 240 g p-toluolszulfonsav 500 ml acetonnal készült oldatát. Öt percig tartó, szobahőmérsékleten 30 történő keverés után az elegyet diatomaföldön (Super-Cel) leszűrjük és a szűrőn levő anyagot 150 ml acetonnal mossuk (az oldhatatlan anyag súlya: 30 g). A szűrlethez azután keverés közben vizet adunk és az edény falát üvegbottal dörzsöljük, minek hatására kikristályosodik 35 a p-toluolszulfonátsó. A szuszpenziót sós-jeges fürdőben 30 percig keverjük, és hidegen szűrjük. A szűrőn levő anyagot 2 x200 ml hideg, 0 °C hőmérsékletű acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk; kitermelés: 250 g só. Ezt a 7-ACA p-toluolszulfonát-sót 2 liter metanollal 40 elkeverjük és az oldhatatlan anyagot „Super-Cel"-en szűrjük. A szűrletet egy 5 literes háromnyakú edénybe öntjük és 2 liter vizet adunk hozzá. Ezután az oldat pH-ját koncentrált ammóniumhidroxidoldattal hűtés közben 4-es értékre állítjuk be és a keletkezett szuszpen-45 ziót 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A terméket szűrjük és 2 x 100 ml 0 °C hőmérsékletű vízzel, majd 3x1 liter, szobahőmérsékletű acetonnal mossuk. A terméket levegőn szárítjuk, amikor 145 g 7-ACA-t kapunk. Ref.: a 1 104 938 számú nagy-britanniai szabadalmi 50 leírás (1968). (Szabadalmasa a Glaxo cég.) A találmányt a következő példákkal világítjuk meg anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg. A 7-aminocefalosporánsavat a továbbiakban 7-55 -ACA-ra, a metil-izobutilketont MIBK-ra rövidítjük. A „Skellysolve B" egy 60—68 °C forráspontú petroléterfrakció, amely lényegileg n-hexánból áll. 1. példa D-x-[ (1 -karbometoxipropén-2-il) -amino ]-fenilecetsav-nátriumsó. Irodalmi hivatkozás: F. Dane, F. Oreis, P. Konrad, T. Dochner: Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. 1, 658 65 (1962); F. Dane, T. Dochner: Angew. Chem. 76, 342 4