163484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XII. 9. (BE—1108) Nagy-Britannia-ielsőbbsége: 1970. XII. 9. (58385/70) Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 163484 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 49/36 C 07 d 99/02 Feltalálók: Heyes James vegyész, Peaslake, Ward Neal vegyész, Tadworth, Nagy-Britannia. Tulajdonos: BEECHAM GROUP LIMITED cég, Brentford (Middlesex), Nagy-Britannia. Eljárás imidazol-származékok előállítására í A találmány farmakodinamikai aktivitást mutató új helyettesített imidazol-származékoknak, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. Amióta az első közlés történt a csatolt rajz szerinti 5 (I) általános képletnek megfelelő, Rx helyén egy —N=N—N(CH3) 2 csoportot tartalmazó 5-(3,3-dimetil-triazeno)-imidazol-4-karboxamid (D.I.C.) és néhány analóg vegyület tumor-ellenes aktivitásáról 1962-ben — vö. Shealy és mtsai, Biochem. Pharmacol., 11,674 (1962); 10 J. Org. Chem., 27, 2150 (1962) — számos további közleményben utaltak arra, hogy ezek a vegyületek a purinribonukleotidok és nukleinsavak bioszintézisében szerepetjátszó 5-amino-imidazol-4-karboxamid [A.I.C.; az (I) általános képletnek megfelelő, de Rx helyén amino- 15 csoportot tartalmazó vegyület] analóg számazékai. 1962 óta a tumor-ellenes aktivitású vegyületek szintézisében érdekelt kutatók csaknem minden esetben a D.I.C. és A.I.C. olyan további analógjait igyekeztek élőállítani, amelyek szerkezete a lehető legnagyobb mér- 20 tékben megtartja az (I) általános képlet szerinti szerkezetet, vagyis amelyekben általában a (II) képletű csoport szerepel, minthogy nyilván ezt a csoportot tekintették lényegesnek a vegyületek említett farmakodinamikai aktivitása szempontjából. 25 A 871 699. sz. kanadai szabadalmi leírása a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő triazeno-imidazol-származékokat ismertet, ahol K\ aminocsoportot vagy adott esetben helyettesített hidroxilcsoportot, R\ és Rj pedig adott esetben helyettesített szén- 30 hidrogén-csoportokat képviselnek. E vegyületek az idézett leírás szerint bizonyos mértékű leukémia-ellenes és antibiotikus aktivitást is mutatnak, az idézett leírás azonban csupán ágynemű fertőtlenítésére való gyakorlati alkalmazásukat javasolja. Az A.I.C.-szerkezet egy különösen sikeresnek mutatkozó módosítását képviselte a Shealy és mtsai által — J. Pharm. Sei., 57, 83 (1968) — leírt (IV) képletű 5-[3,3-bisz-(2-klóretil)-l-triazeno]-imidazol-4-karboxamid, amely egy instabil és gyorsan izomerizálódó vegyület. Maga a (IV) képletű vegyület Shealy és mtsai — Nature, 210, 208 (1966) közlése szerint bizonyos aktivitást mutat az egerek L1210 lymphoid leukémiája ellen, ha azonban ezt a (IV) képletű vegyületet nem tartják fénytől elzárva, 0 °C alatti hőmérsékleten, akkor olyan izomerizálódott termékké alakul át, amely már nem mutat leukémia-elleni aktivitást. Emellett az idézett közlések szerint a (IV) képletű vegyület előállítása nehézségekkel jár; a szintézis során először az (V) képletű 5-diazo-imidazol-4-karboxamidot kell előállítani, amely szintén instabil vegyület. A (III) és (IV) képletű vegyületek előállítása és az ezekkel folytatott kísérletezés is tanúsítja, hogy eddig nem történt kísérlet vagy akár javaslat sem arra, hogy ilyenfajta származékok előállítása során az említett A.I.C.-szerkezetet a 2-helyzetben módosítsák. Ennek ismét az lehet az oka, hogy — amint ezt már fentebb említettük — az általános vélemény szerint a hatásos vegyületeket a természetes purin-prekurzórként előfor-163484 1
