163443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-3-ecetsav-származékok és sóik előállítására
5 163443 6 vagy — bizonyos oldószerek esetében — ennél alacsonyabb, sőt 0 C° alatti hőmérsékleten is végbemegy. Az exoterm reakció néhány perctől legfeljebb néhány óráig idő alatt általában befejeződik. A reakció befejeződése után a halogénhidrogénsavat lekötő szerből képződött hidrohalogenid-sót kiszűrjük a reakcióelegyből és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, vagy pedig a reakcióelegyet (amennyiben vízzel elegyedő oldószert, mint piridint alkalmaztunk reakcióközegként, vízbe öntjük és így kristályos vagy olajszerű termék alakjában válik ki a kívánt N'-acilezett fenilhidrazon termék. Az így kapott vegyületet erre alkalmas oldószerekből történő átkristályosítással tisztíthatók. A B helyén két hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű savhalogenidekkel történő acilezése során melléktermékként gyakran N2-acilezett vegyület vagy N',N 2 -diacilezett vegyület is képződik. A kívánt (Ha) általános képletű N'-acilezett származék elválasztása ilyen esetekben erre alkalmas ismert műveletekkel, pl. oszlop-kromatpgráfiával történhet. Általában azonban nincs szükség a kapott N'-acilezett vegyület tisztítására, minthogy a találmány szerinti eljárás következő reakciólépésében csupán a N'-acilezett vegyület lép reakcióba, és így a jelenlevő említett melléktermékek nem zavarják az eljárás további menetét. Ha (IV) általános képletű vegyületként egy viszonylag gyenge —N = Cy kötést tartalmazó vegyületet alkalmazunk, vagy ha erélyes reakciókörülmények között dolgozunk, akkor az említett (IIb) általános képletű N'-acilezett fenilhidrazon-származék helyett közvetlenül a (Ha) általános képletű N'-acilezett fenilhidrazinszármazék képződik. A (Ha) általános képletű vegyületeket egyébként a védőrendszer eltávolítása útján állíthatjuk elő a (IIb) általános képletű vegyületekből. A védőrendszer eltávolítása a szakmában jól ismeretes, szokásos módszerekkel történhet. A fent leírt módon kapott N'-acilezett vegyületet azután egy (III) általános képletű alifás savszármazékkal reagáltatjuk a kívánt (I) általános képletű indolilecetsavszármazék előállítása céljából. Ezt a reakciót oly módon folytatjuk le, hogy a reagáló anyagok elegyét valamely kondenzálószer jelenlétében vagy enélkül, oldószerként valamely szerves oldószer alkalmazásával vagy esetleg oldószer nélkül melegítjük. A reakció általában igen jó termelési hányadokat ad. A találmány szerinti reakció oldószer alkalmazása nélkül is általában simán végbe megy, sok esetben azonban előnyös, ha valamely alkalmas oldószert használunk. Ilyen oldószerként elsősorban szerves savak, mint ecetsav, hangyasav, propionsav, tejsav, vajsav, továbbá nem poláros szerves oldószerek, mint ciklohexán, n-hexán, benzol vagy toluol, valamint egyéb szerves oldószerek, mint dioxán vagy N,N-dimetilformamid alkalmasak a gyűrűzárási reakció lefolytatására. Ha e reakcióhoz valamely alkoholt alkalmazunk oldószerként, akkor reakciótermékként a kívánt indolilecetsav megfelelő észterét kapjuk. A reakció általában 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten simán végbemegy; előnyösen 65—95 C° hőmérsékleten dolgozunk. A reakció nagy sebességgel játszódik le és általában rövid idő alatt, legtöbbnyire 1—2 órán belül teljesen befejeződik. Kondenzálószer alkalmazása nem szükséges, egyes esetekben azonban előnyösebb eredményeket érünk el kondenzálószer al-5 kalmazásával. Kondenzálószerként szervetlen savak, mint sósav, kénsav, foszforsav, továbbá fémhalogenidek, mint cinkklorid vagy rézklorid, nehézfém-porok, mint rézpor, Grignard-reagensek, bórfluoridok, polifoszforsav vagy ioncserélő gyanták alkalmazhatók. A sósavat 10] és hasonló jellegű kondenzálószereket ekvimolekuláris vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk, míg a rézpor vagy hasonló típusú szerek csekély mennyiségekben is elegendők. A reakcióelegyet utókezelésként szobahőmérsékleten, 15 vagy pedig hűtőszekrényben (5 C° körüli hőmérsékleten) állni hagyjuk, amikor is a kapott termék kristályos alakban, nagy mennyiségben válik le. Ha a kapott reakciótermék nem kristályosodik ki magától, akkor a reakcióelegyet csökkentett nyomás 20 alatt bepároljuk, vagy pedig vizet, ecetsav—víz elegyet vagy petrolétert adunk a reakcióelegyhez a reakciótermék leválasztása céljából; ennek hatására jól kristályosodó terméket kapunk. A kapott termék átkristályosítására általában éter, aceton, aceton—víz elegy, al-25 kohol, alkohol—víz elegy, benzol vagy ecetsav alkalmazható előnyösen. A kristályos alakban kapott terméket szűréssel elkülönítjük és általában vizes ecetsavoldattal, alkohol—víz eleggyel, vízzel vagy petroléterrel mossuk, majd megszárítjuk. A találmány szerinti eljárással elő-30 állított termékek legtöbbnyire szobahőmérsékleten kristályos anyagok, egyes észterek azonban szobahőmérsékleten olajszerű halmazállapotúak. A fentiekben említett reakciókörülmények, konden-35 zálószerek, reakcióközegek, és átkristályosítási oldószerek csak példaként szolgálnak; a találmány szerinti eljárás semmilyen szempontból nincs ezek alkalmazására korlátozva. Az oly (I) általános képletű l-acil-3-indolilecetsav-40 származékokat, amelyek R4 helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a szabad sav valamely bázissal, enyhe reakciókörülmények között történő reagáltatása útján az alkalmazott bázisnak megfelelő sóvá alakíthatjuk át. Ily módon pl. alkálifém-, mint nátrium- vagy kálium-, 45 továbbá alumínium- vagy magnéziumsókat, valamint alkáliföldfém-, mint bárium- vagy kalciumsókat állíthatunk elő. Képezhetünk sókat szerves aminokkal, mint dimetilamínnal, morfolinnal, kolinnal, dietilaminoetanollal, metilciklohexilaminnal, hisztidinnel, arginin-50 nel, lizinnel, tiaminnal, piridoxaminnal vagy glükozaminnal is, a szabad savnak a megfelelő szerves bázissal való reagáltatása útján. Előállíthatók a találmány keretében nehézfém-, mint cink- vagy vassók is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli mód-55 jait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy e példák csupán a találmány egyes előnyösebb megvalósítási módjait szemléltetik részletesebben, semmiképpen sem tekinthetők azonban korlátozó jellegűeknek. 60 1. példa 13 g 3,4-metiléndioxi-fenilhidrazin 100 ml éterrel készített oldatához 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, 65 20 perc alatt 4,1 g 80%-os acetaldehidet csepegtetünk. 3
