163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
9 163414 10 rofuránnal képezett oldatához adunk nitrogén-atmoszférában. 10 perc múlva 12,9 g etil-n-nonanoát és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet 4 órán át — 78 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és só-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot desztillációs berendezésben 215 °C-os kemence-hőmérséklet mellett 0,1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A kapott termék a dimetil-2-oxo-decilfoszfonát. 3,12 g dimetil-2-oxo-decilfoszfonát és 70 ml vízmentes 1,2-dimetoxietán oldatát —78 °C-on 9,9 ml 1 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük és az elegyet 15 percen át keverjük. Az elegyhez 1,95 g 5a-acetoxi-4j ő-formil-2,3,3a/?,6a/3-tetrahidro-2-oxo-ciklopenteno[b]furánnak 10 ml dimetil-szulfoxid és 100 ml 1,2--dimetoxietán elegyével képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 1 óra múlva jégecettel semlegesítjük. Az összes oldószert vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát-hexán elegyeket alkalmazunk. Átlátszó olaj alakjában 5a-acetoxi-2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-oxo-4/3-(3-oxo-undec-l-enil)-ciklopenteno[b]furánt kapjuk (Rf = 0,5; 1:3 arányú etilacetát-benzol elegyben). 1,7 g fenti keton és 35 ml 1,2-dimetoxietán oldatához 0 °C-on 5,0 ml 0,5 mólos 1,2-dimetoxietános cinkbórhidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a pezsgés megszűnéséig telített nátriumhidrogéntartarát-oldatot adunk hozzá. 200 ml etilacetát hozzáadása után a szerves réteget elválasztjuk, 1 : 1 arányú telített só-oldat és víz elegyében mossuk, szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. 5<x-acetoxi-2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-4/S-(3-hidroxi-undec-l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékét kapjuk Rf = 0,3; (1 : 1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 1,6 g fenti epimer telítetlen alkohol-keveréket 15 percen át 15 ml metanolban 650 mg finoman porított vízmentes káliumkarbonáttal erőteljesen keverünk. Ezután előbb 9,0 ml 1 n sósavat, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített só-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után átlátszó olaj alakjában 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-5a-hidroxi-4/3-(3-hidroxi-undec-l-enil)-2--oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékét kapjuk (Rf = 0,12; 1:1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 1,4 g fenti epimer diol-keverék és 10 ml metilénklorid oldatához nitrogén-atmoszférában egymás után 4,0 ml újradesztillált 2,3-dihidropiránt és 0,3 ml 1%-os vízmentes tetrahidrofurános p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. 10 perc múlva előbb 3 csepp piridint, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot egymás után telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített só-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószerek ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-2--oxo-5a-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-4/3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-undec-1 -enil]-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékét kapjuk (Rf = 0,7; 1 : 1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 2,0 g — az előzőek során kapott — epimer bisz-tetrahidropiranil-éter-keverék és 40 ml vízmentes toluol oldatához nitrogén-atmoszférában 8 ml 2,2 mól/ml koncentrációjú toluolos di-izobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk —78 °C-on. A reakciót 15 perc 5 múlva 12 ml metanol becsepegtetésével megszakítjuk, majd azelegyet további 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. 75 ml 1 : 1 arányú telített só-oldat/víz elegyet adunk hozzá és az elegyet 3 X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített só-oldattal mossuk, 10 szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradék a 2,3,3a/?,6a/?-tetrahidro-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4/3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-n-undec-l-enil]-2-hidroxi-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékéből áll. (Rf = 0,4, 1 : 1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 15 1,11 g finoman porított (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfonium-bromidot 100 °C-on vákuumban 1 órán át melegítünk. A vákuum alá helyezett reakcióedényt vízmentes nitrogén-gázzal megtöltjük és a szilárd anyagot 3 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és az oldatot szoba-20 hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 2,35 ml 2 mólos dimetilszulfoxidos metánszulfinilmetil-nátrium-oldatot adunk, majd 520 mg fenti ciklopenteno[b]furán-bisz-tetrahidropiranil-éter epimer-keveréknek 10 ml dimetilszulfoxid és 2 ml benzol elegyével képezett oldatát 25 adjuk hozzá. Az oldatot 3 órán át keverjük és az oldószert 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízzel és 10 ml etilacetáttal kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, 2 X 10 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumokat elöntjük. A vi-30 zes oldatot 2 n vizes oxálsavval pH = 3— 4 értékre savanyítjuk és 5 X 10 ml 1 : 1 arányú éter-petroléter (f. p. 40—60 PC) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített só-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószerek ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában 35 20-propil-9a-hidroxi-l la,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi(-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénkarbonsavat kapunk, (Rf = 0,5, etilacetátban). 3. példa 40 73 mg, ecetsavból és 20-etil-9a-acetoxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-ill-oxi) -5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavból képezett vegyes anhidridnek 2 ml 2 : 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát nitrogénatmoszférában 4 órán át 47 °C-on keverjük. Az oldó-45 szerek eltávolítása után a maradékot 2 ml híg vizes nátriumhidrigénkarbonát-oldatban oldjuk és az oldatot 3 X 2 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat elöntjük, a vizes oldatot 2 n vizes oxálsav-oldattal pH = 3—4 értékre savanyítjuk és a megsavanyított olda* 50 tot 4X4 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat só-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetát eltávolítása után a maradékot az 1. példában leírt módon vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. A 20-etil-9a-acetoxi-55 -1 la, 15-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav C—15 epimerjeit kapjuk, melyek Rf értéke 0,36, ill. 0,47. Az epimer-keverék NMR spektruma (deuteroacetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 60 5,2—5,6, széles multiple«, 4 defines proton; \ 5,0, multiplen, 1H, CH— O—CO—CH3 / 0,86, triple», 3H metil-csoport. 65 Kitermelés: 68% (izomer-keverék). 5
