163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
21 163414 22 roléter (f. p. 60—80 °C) eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott kiindulási anyag Rf értéke 0,4 (5% metanolt tartalmazó metanol-metilénklorid elegyben). 16. példa 130 mg 16,20-dimetil-9-oxo-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 10 ml 2:1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 40 °C-on argon-atmoszférában 2 órán át keverjük. A reakcióterméket a 8. példában leírt módon izoláljuk. A kapott termék a lla,15-dihidroxi-16,20-dimetil-9-oxo-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav két C—15 epimerjének keverékéből áll. A két C—15 epimert Mallinkrodt TLC—4GF szilikagélen történő vékonyréteg-kromatográfiával és 3 :1: 1 arányú ciklohexán-etilacetát-aceton eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Rf = 0,32 és 0,52. Az egyes izomerek NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 5,6, multiple«, 2 olefines proton; 5,4, multiple«, 2 olefines proton; 4.0, multiple«, 2 proton a hidroxil-csoport melle«; 0,85, multiple«, metil-triple« és metil-duble«. Kitermelés: P. izomer 33%; KP izomer 22%. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropiranil-étert) a következőképpen állíthatjuk elő: 354 mg 16,20-dimetil-9a-hidroxi-lloc,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 20 ml acetonnal képezett oldatát —10 °C-ra hűtjük és 0,21 ml 8 n krómsavat csepegtetünk be. Az elegyet 15 percen át — 10 °C-on tartjuk, majd 50 ml 1: 1 arányú telített só-oldat/víz elegybe öntjük és 3 X 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 2 X 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott termék a 16,20-dimetil-9-oxo-1 la, 15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav két C—15 epimerjének keverékéből áll. A terméket 20 g Mallinkrodt szilikagélen történő oszlop-kromatográfiával és 1: 1 arányú éter-petroléter (f. p. 40—60 °C) eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott tiszta 16,20-dimetil-9-oxo-1 la, 15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13--transz-prosztadiénkarbonsav Rf értéke 0,55 (7,5 % metanolt tartalmazó metanol-metilénklorid elegyben). 17. példa . 150 mg 20-etil-9a-acetoxi-lla,15-dihidroxi-5-cisz-13--transz-prosztadiénkarbonsavnak 2 ml metanollal képezett oldatához 0 °C-on fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk. Az oldószereket 10 perc elteltével ledesztilláljuk. Vékony-rétegkromatográfiás tisztítás után (előhívó oldószerként etilacetátot alkalmazunk) átlátszó olaj alakjában metil-20-etil-9a-acetoxi-lla,15-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadienoátot kapunk. Rf = 0,4 (etilacetátban). A termék NMR spektruma az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 5,2,—5,5, multiple«, 4 olefines proton; \ 5.1, multiple«, 1H, CH— O—COCH3; / 3,6, szingule«, 3H— C02 — CH3 ; 0,85 triplett, 3H, metil-csoport. Kitermelés: 57%. 18. példa 70 mg N-n-butil-20-etil-9a,lla,15S-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav-5 amidnak 2 ml 1: 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 4 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk. Előhívó oldószerként 1: 4 arányú metanol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Átlátszó olaj 10 alakjában N-n-butil-20-etil-9a,lla,15S-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavamidot kapunk. Rf = = 0,3 (1: 4 arányú metanol-etilacetát elegyben). A termék NMR spektruma az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 15 \ 7,15, multiple«, 1H, Nff; / 5,3—5,5, széles multiple«, 4 olefines proton; 0,85, multiple«, 6H, 2 metil-csoport. 20 Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagként felhasznált trisz-(tetrahidropiranil-étert) a következőképpen állíthatjuk elő: 63 mg 20-etil-9a,lla,15S-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 2 ml 25 vízmentes éterrel képezett oldatához nitrogén-atmoszférában egymás után 10 mg N-metil-morfolint és 13,6 mg klórhangyasavizobutilésztert adunk —10 °C-on. 15 perc múlva 10 mg n-butilamint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 10 ml 30 etilacetát hozzáadása után az oldatot egymás után telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában N-(n-butil)-20-etil-9a,lla,15S-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-proszta-35 diénkarbonsavamidot kapunk. Rf = 0,6 (etilacetátban). A kitermelési adatokkal kapcsolatban az alábbiakat kívánjuk előadni: A szétválasztott izomerekre vonatkozó kitermelési 40 adatokat az izomer-keverék 100%-os elméleti kitermelésére vonatkoztatjuk. így pl. a 16. példában a szétválasztott izomerek össz-kitermelése 33+22 = 55%, míg a polárosabb izomer kitermelése az elméleti érték 66%-a (33X100:50). 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű prosztánkarbonsavszármazékok (mely képletben 50 R1 jelentése hidroxil-csoport, amino-csoport, legfeljebb 6 szénatomos alkilamino-csoport, 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, vagy ß- vagy y-dialkilamino-csoporttal — ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartal-55 mázhatnak — helyettesített 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-csoport; R2 jelentése hidroxil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, 60 vagy R2 és R 3 együtt oxo-csoportot képeznek; R4 jelentése n-hexil-csoport, mely a n-hexil-csoport 1—5 szénatomjainak valamelyikén egyenesláncú 1—4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordoz, vagy a n-hexil-csoport 6-os helyzetű szénatomján metil-, 65 etil- vagy metilén-helyettesítőt hordoz; 11
