163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
3 163414 4 mányunk a racém és optikailag aktív formák előállítására egyaránt kiterjed. Az optikai antipódok előállítása és biológiai tulajdonságainak meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik. Megjegyezzük, hogy a fenti meghatározás mindkét C—15 epimert magában foglalja és a leírásban szereplő valamennyi további képletben a 8-, 9-, 11- és 12-helyzetű szénatom az (I) általános képletnél ismertetett sztereokémiái szerkezetnek felel meg. Az (I) általános képletű vegyületeknek bázisokkal képezett sói pl. az alábbi sók lehetnek: ammóniumsók, 1—4, egyenként 1—6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó alkilammóniumsók; 1—3 2-hidroxietil-csoportot tartalmazó alkanolammóniumsók, trisz-(hidroximetii)-metilammóniumsók és alkálifémsók (pl. trietilammónium-, etanolammónium-, dietanolammónium-, nátrium-és káliumsók). R1 jelentése pl. 1—4 szénatomos alkilamino-csoport (pl. n-butilamino-csoport), 1—3 szénatomos alkoxicsoport (pl. metoxi- vagy etoxi-csoport) vagy 2-dietilaminoetoxi-, 2-dimetilaminoetoxi-, 2-vagy 3-dimetilaminopropoxi-csoport lehet. R2 jelentése előnyösen acetoxi- vagy propioniloxi-csoport. R4 jelentése előnyösen n-heptil-csoport, n-oktil-csoport, 1-metil-, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil- vagy 5-metil-hexil- vagy 6-heptenilcsoport. Az (I) általános képletű prosztánkarbonsav-származékok előnyös képviselői a példákban leírt vegyületek. Különösen kedvező luteolitikus hatással rendelkeznek az alábbi származékok: 20-etil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav; 20-vinil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav; metil-20-etil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadienoát; 20-etil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-proszténkarbonsav; 19,20-dimetil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav; 18,20-dimetil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav; 16,20-dimetil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav; 16,20-dimetil-lla,15-dihidroxi-9-oxo-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav. Megjegyezzük továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek két C—15 epimerje különböző biológiai aktivitást mutat. így pl. a fenti felsorolás első vegyülete esetében a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint polárisabb epimer (lásd 1. példa) hörcsögön végrehajtott terméketlenségi (luteolitikus) teszt szerint kb. ötször hatásosabb, mint a kevésbé poláris epimer. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új prosztánkarbonsav-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben R1 jelentése az előzőkben megadott vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport; R2 jelentése hidroxil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport vagy tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R 3 együtt oxo-csoportot képeznek; A és R4 jelentése az előzőkben megadott ; R5 és R 6 jelentése tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport vagy 1—6 szénatomos aciloxi-csoport); vagy b) valamely (IV) általános képletű laktolt (mely 5 képletben A és R4 jelentése az előzőkben megadott) valamely (4-karboxibutil)-trifenil-foszfóniumsóval reagáltatunk, majd kívánt esetben R1 helyén 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely, az előzőek 10 során kapott (III) általános képletű karbonsavat (mely képletben A, R2, R 3 és R 4 jelentése az előzőkben megadott) valamely R7 . N 2 általános képletű diazoalkánnal reagáltatunk (mely képletben R7 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport); vagy kívánt esetben egy kapott, 15 az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű karbonsavat (ahol R2, R 3 , R 4 és A jelentése az előzőkben megadott) bázissal történő reagáltatással sóvá alakítunk. Az a) eljárás-változat szerinti hidrolízist savas vagy 20 bázikus körülmények között, pl. vizes ecetsavban vagy vizes vagy alkoholos alkálifémkarbonát-oldatban (pl. metanolos káliumkarbonát-oldatban) szobahőmérsékleten vagy 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el. (4-karboxibutil)-trifenil-foszfóniumsóként előnyösen 25 halogenidet (pl. bromidot) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált, A helyén viniléncsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely ismert (V) általános képletű aldehidet (ahol Ac jelentése acetil-30 vagy p-fenil-benzoil-csoport) valamely (CH3 0) 2 P + 0~.-CH.COR4 (VI) általános képletű foszfonáttal reagáltatunk (ez utóbbi vegyületet dimetil-metilfoszfonát és R4.COOAlkil képletű észter butillítium jelenlétében végrehajtott reakciójával állítjuk elő), majd a kapott (VII) 35 általános képletű telítetlen ketont cinkbórhidriddel a megfelelő (VIII) általános képletű telítetlen alkohollá redukáljuk és az acil védő-csoport káliumkarbonáttal metanolban történő eltávolítása után (IX) általános képletű diolt kapunk. Az ily módon nyert (IX) általános 40 képletű diolt bisz-tetrahidropiranil-éter alakjában védjük, majd a lakton-gyűrűt diizobutilalumíniumhidriddel redukálva (XI) általános képletű laktolt kapunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a fenti (IX) általános képletű diolt diizobutilalumíniumhidriddel redukáljuk, 45 majd a kapott trióit acilezéssel és szelektív hidrolízissel laktol-bisz-észterré alakítjuk [(XI) általános képletű vegyület, ahol R5 = R 6 = aciloxi]. A fenti módon kapott (XI) általános képletű laktolt (4-karboxi-butil)-trifenilfoszfónium-bromidból erős bázissal kapott foszfónium-50 -ilid-származékkal reagáltatjuk és ily módon egy (II) általános képletű karbonsavat kapunk (R1 = OH). Az A helyén etilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű bisz-(tetrahidropi-55 ranil-étert) 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, a kapott telített bisz- (tetrahidropiranil-éter) lakton-gyűrűjét diizobutilalumíniumhidriddel laktollá redukáljuk, majd a kapott terméket a fentiekben ismertetett módon (4-karboxibutil)-trifenil-fosz-60 fóniumbromiddal reagáltatjuk. Az R2 helyén alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből egy alkán savanhidriddel piridin 65 jelenlétében végrehajtott acilezéssel állíthatjuk elő. 2
