163400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lumilizergolszármazékok előállítására
3 163400 4 A találmány szerint előállított vegyületek adrenolitikus aktivitását a dihidroergotaminnal való összehasonlítás alapján vizsgáltuk, tengerimalac izolált és fiziológiás oldatban szuszpendált ondóhólyagján. A találmány szerint előállított vegyületeknek az adrenalin spazmogén hatását 50%-ban gátló koncentrációját (IC50 -érték) az alábbi I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Vegyület mcg/ml l,6-dimetil-8/?-(2'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,005 l.ó-dimetil-S^-U'-ÍN-metilJ-pirroil-oximetil]-10«-metoxi-ergolin 0,005 l,6-dimetil-8/#-(3'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,005 l,6-dimetil-8/?-(3',5'-dimetil-2'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,05 l,6-dimetil-8/?-(3',5'-dimetil-4'-bróm-2'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,1 l,6-dimetil-8/9-(3',5'-dimetil-4'-karbetoxi-2'-pirroil-oximetil)-10«-metoxi-ergolin 1,0 l,6-dimetil-8/?-(r,3',5'-trimetil-2'-pirroil--oximetil)-10a-metoxi-ergolin-maleát 0,01 l,6-dimetil-8/?-(4'-metoxi-3'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,1 l,6-dimetil-8/3-(2'-metil-3'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,05 l,6-dimetil-8/?-(2',4'-dimetil-3'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,07 dihidroergotamin (összehasonlításul) 0,015 Ugyanezt a hatás-értéket in vivo is mértük patkányon; az alábbi II. táblázatban megadott ID50-értékek annak az adagnak felelnek meg, amely intravénás (i. v.) vagy orális (p. o.) beadás esetén 50%-ban csökkenti az adrenalin letalis hatását. II. táblázat Vegyület ID50 i. V. mg/kg p. o. l,6-dimetil-8/?-(2'-pirroil-oximetil)-1 Oa-metoxi-ergolin 0,005 0,5 l,6-dimetil-8/5-[2'-(N-metil)-pirroil-oxi-metil]-10a-metoxi-ergolin 0,025 1 l,6-dimetil-8/?-(3'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,05 0,5 l,6-dimetil-8/3-(3',5'-dimetil-2'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,065 0,1 l,6-dimetil-8/?-(3',5'-dimetil-4'-bróm-2'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin >1 0,5 l,6-dimetil-8/5-(3',5'-dimetil-4'-karbetoxi-2'-pirroil-oximetil)- 10a-metoxi-ergolin >0,1 2,5 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 Vegyület IC50 i. V. mg/kg p. 0. l,6-dimetil-8/3-(r,3',5'-trimetil-2'-pirroil-oximetil)- 10a-metoxi-ergolin-maleát 0,25 0,2 l,6-dimetil-8/S-(4'-metoxi-3'-pirroil-oxi-metil)-10a-metoxi-ergolin 0,075 0,3 l,6-dimetil-8/?-(2'-metil-3'-pirroil-oximetil)- 10a-metoxi-ergolin 0,05 0,25 l,6-dimetil-8/S-(2',4'-dimetil-3'-pirroil-oximetil)-10a-metoxi-ergolin 0,1 0,7 dihidroergotamin (összehasonlításul) 0,080 15 A találmány szerinti eljárás részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 25 1,6-dimetil-8/?-(2'-pirroil-oximetil)- 10<x-metoxi-ergolin. 4,00 g l,6-dimetil-8/?-hidroximetil-10a-metoxi-ergolint és 6,00 g piridiniumkloridot 50 ml vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 45 °C hőmérsékletre melegítjük és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 12,600 g p-toluolszulfonilklorid 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatát. Az elegyet további 4 óra hosszat melegítjük 45— 48 °C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vizes 10%-os nátriumkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékként kapott barnás színű habos anyagot kloroformban oldjuk és az oldatot egy rövid, 15 g semleges alumíniumoxidot tartalmazó kromatográfiai oszlopon vezetjük keresztül, majd kismennyiségű kloroformmal eluálunk. Az eluátümból az old 5-szert elpárologtatjuk, maradékként fehér habos anyagot kapunk. Ezt kevés éterrel kezeljük, amikoris a szilárd hab oldódik, majd közvetlenül ezután a termék kikristályosodik. Ily módon 3,630 g l,6-dimetil-8/3-klórmetil-10a-metoxi-ergolint kapunk, 140—142 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában. 0,501 g pirrol-2-karbonsavat 30 ml abszolút etanolban oldunk, az oldathoz cseppenként hozzáadunk 10,35 ml etanolos nátriumetilát-oldatot (10 mg/ml nátrium-tartalommal) és az oldószert közvetlenül ezután vákuumban elpárologtatjuk. A maradékként kapott nátriumsót 45 ml dimetilszulfoxidban oldott 0,960 g l,6-dimetil-8/?-klórmetil-10a-metoxi-ergolinnal (amelyet a fent leírt módon állítottunk elő) 6 óra hosszat melegítjük 120 °C hőmérsékleten. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A terméket acetonban oldjuk, színtelenítjük, majd az oldószert teljesen elpárologtatjuk és a bepárlási maradékot dietiléterrel felvesszük. A maradék az éterben oldódik, majd rögtön kikristályosodik. Ily módon 860 mg l,6-dimetil-8/3-(2'-pirroil-oximetil)-lOa-metoxi-ergolint kapunk, amely 225—227 °C-on olvad. 2
