163399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrobenzilalkohol mezilátok és tozilátok előállítására

163399 a penicillin-szulfoxid-észter cefalosporin antibiotikummá való átrendeződésekor, mint azt a 3,275,626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom leírja. A nitrobenzil-észtereket a cefalosporin képződése után rögtön eltávolítjuk és így szabad cefalosporin savat kapunk. A nitrobenzil-mezilátokat és -tozilátokat penicillin szulfoxid-savval reagáltatjuk, például 6-fenoxiacetamido-penicillinsav-szulfoxid előállítása céljából, acetonban, valamilyen megfelelő nem reakcióképes bázis, pl. trietilamin jelenlétében, hogy ily módon a penicillin-szulfoxid nitrobenzil észterét, pl. a p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamino-penicillinát-szulfoxidot kapjuk. A szakemberek számára ismeretes, hogy a jelen találmány eljárásával kapott mezilátokat és tozilátokat más esetekben is alkalmazhatjuk a nitrobenzil"haloidok helyettesítésére. " A jelen találmányt a továbbiakban a következő példák mutatják be. 1. példa 100 ml acetonban oldott 15 g (0,1 mól) nitrobenzilalkoholhoz és 23 g (0,12 mól) tozilkloridhoz körülbelül 10 perc alatt keverés közben 20 g (0,11 mól) diciklohexilamint adunk. A reakciókeveréket jeges fürdőben hűtjük, hogy a hőmérsékletet körülbelül 25-35 °C-on tarthassuk. A diciklohexilamin adagolása közben diciklohexilamin-hidroklorid csapadék kezd kiválni. A reakciókeveréket további 10 percig keverjük, mialatt a hőmérsékletet körülbelül 25 °C-on tartjuk. A csapadékot leszűrjük és így 21 g diciklohexilamin-hidrokloridot kapunk. A szűrletet 300 ml vízzel hígítjuk és a hígított szűrletet 15 percig keverjük. Ily módon a reakció termék, a p-nitrobenzil-tozilát mint sűrű csapadék képződik. A reakcióterméket leszűrjük, levegőn szárítjuk és ily módon nem tiszta termék formájában 32 g p-nitrobenzilalkohol-tozilát-észtert kapunk. A reakcióterméket 300 ml széntetrakloridban oldjuk és az oldatot szűrjük, hogy a kisebb oldhatatlan szennyezéseket eltávolítsuk. A szűrletet egy éjszakán át hűtjük és így 28 g p-nitrobenziltozilátot kapunk, melynek olvadáspontja 100-102 °C. Kitermelés 88%. A reakciótermék szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat alapján egységes. 2. példa 250 ml acetonban oldott 76,5 g (0,5 mól) m-nitrobenzilalkoholhoz és 105 g (0,55 mól) tozilkloridhoz keverés közben 80,5 g diciklohexilamint adunk. Az amin adagolása körülbelül 20 perc alatt történik. A reakciókeveréket az amin adagolása közben körülbelül 25 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket további két órán át keverjük, majd leszűrjük, hogy a diciklohexilamin-hidroklorid csapadékot eltávolítsuk. A szűrőn levő csapadékot acetonnal mossuk és az acetonos oldatot a szűrlettel egyesítjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot széntetrakloridban oldjuk. A széntetrakloridos oldatot jeges fürdőben hűtjük és ily módon 129 g m-nitrobenziltozilát válik ki, melynek olvadáspontja körülbelül 91-95 °C. Kitermelés: 84%. 3. példa 500 ml acetonban oldott 153 g (1,0 mól) o-nitrobenzilalkoholhoz és 210 g (1,1 mól) tozilkloridhoz 5 20 perc alatt keverés közben 181 g (1,0 mól) diciklohexilamint adunk. A reakciókeverék hozzáadása közben a hőmérsékletet 20-25 °C között tartjuk jeges fürdő segítségével. A reakciókeveréket az amin adagolásának befejezése után még további 2 órán 10 át keverjük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük, hogy a diciklohexilamin-hidroklorid csapadékot eltávolítsuk. Az amin só csapadékát szűrőn acetonnal mossuk, és az acetonos oldatot a szűrlettel egyesítjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a 15 maradékot 2 liter széntetrakloridban feloldjuk. A széntetrakloridos oldatot hűtjük és ekkor kristályos csapadékként o-nitrobenziltozilát képződik. A reakcióterméket leszűrjük és így 257 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 100-20 102 °C. Kitermelés: 84%. 4. példa Háromnyakú gömblombikba 15,3 g (0,1 mól) 25 p-nitrobenzil-alkoholt és 75 ml vízmentes acetont mérünk be. Az oldathoz egy csepegtető tölcsérből cseppenkénti adagolással 25 ml acetonban levő 11,5 g (0,1 mól) metánszulfonilklorid oldatát adjuk, míg egy másik csepegtető tölcsérből cseppenkénti 30 adagolással 25 ml acetonban levő 18,1 (0,1 mól) diciklohexilamint adunk. A két oldatot körülbelül 20 perc időtartam alatt adagoljuk, olyan sebességgel, hogy a reakciókeverékben a szulfonilhaloid mindig feleslegben legyen. A reakciókeverék hő-35 mérsékletét 30-35 °C-on tartjuk jeges fürdő segítségével. A mezilklorid és a diciklohexilamin hozzáadását követően a reakciókeveréket további két órán át keverjük. A diciklohexilamin-hidroklorid sűrű csapadékát leszűrjük, és a szűrőn acetonnal mossuk. 40 Az acetonos oldatot a szűrlettel egyesítjük és a szűrletet szárazra pároljuk, ily módon 27,9 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. A maradékot 250 ml forró etanolban feloldjuk és az oldathoz 5 g csontszenet adunk. A csontszenet leszűrjük és a forró szűrletből 45 14,9 g p-nitrobenzil-metánszulfonát válik ki, melynek olvadáspontja 108,5-110,5 °C. 50 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R metil vagy tolil csoportot jelent -nitrobenzilalkoholnak metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal történő reagáltatásával 55 inert oldószerben, valamilyen bázis jelenlétében, azzal jellemezve, hogy a nitrobenzilalkoholt metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk vízmentes acetonban legalább ekvivalens mennyiségű 60 diciklohexilamin jelenlétében, a kiváló diciklohexilamin-hidroklorid csapadékot elválasztjuk a reakciókeverékből, és a nitrobenzil-metánszulfonátot vagy a nitrobenzil-p-toluol-szulfonátot a reakciókeverékből kinyer-65 jük. 3