163392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminok előállítására
163392 tanol egyik reakcióképes észterével reagáltatjuk. Reakcióképes észterként az erős szerves vagy szervetlen savakkal képzett észterek, pl. metilhalogenidek, mint a metilklorid, metilbromid vagy metiljodid, metilszulfátok, mint a dimetilszulfát vagy a szulfonsavak megfelelő észterei, mint a p-toluolszulfonsavas metilészter jön számításba. A reakciót a szokásos módon, előnyösen pedig egy oldószer és adott esetben egy kondenzáló szer, pl. bázisos kondenzáló szer jelenlétében, célszerűen felemelt hőmérsékleten, adott esetben pedig zárt edényben nyomás alatt hajtjuk végre. A metilaminometil-gyökké átalakítható gyök lehet végül az alábbi általános képletű gyök, ahol Z egy reakcióképes észterezett hidroxil-csoportot jelent. A reakcióképesen észterezett Z hidroxil-csoport főként erős szerves vagy szervetlen savakkal, mint halogénhidrogénsavakkal, pl. sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, másodsorban pedig egy arilszulfonsavval, pl. a p-toluolszulfonsawal észterezett hidroxil-csoport lehet. A metilaminometil-csoporttá történő átalakítás pl. N,N'-dimetilkarbamidos reakcióval is történhet. A reakciót szokásos módon, előnyösen pedig melegítés közben hajtjuk végre. Nagyobb mennyiségű reagens felhasználása esetén előnyösen hígítószerek, mint szervetlen anyagok vagy iners szerves oldószerek jelenlétében dolgozunk. Szerves oldószerként főként olyanok jönnek számításba, amelyek reakció közben elpárolognak és ezáltal a reakcióhőt elvezetik, mint pl. a magas forrpontú éterek, mint a difeniléter. R0 helyen nitro-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek akként is előállíthatók, hogy valamely III általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — a 2-helyzetben nitrálunk. A nitrálást önmagában ismert módon végezzük, pl. a kiinduló anyagot koncentrált kénsav és koncentrált salétromsav keverékével reagáltatjuk vagy a salétromsav és egy karbonsav, pl. rövidszénláncú alkánkarbonsav, mint ecetsav vegyes anhidridjeivel nitrálunk. Az R0 helyen metoxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatók, hogyha a IV általános képletű vegyületek hidroxil-csoportját metilezzük. A metilezést előnyösen metilezőszerekkel, pl. metanol reakcióképes észtereivel vagy diazometánnal történő reakcióval végezzük. Reakcióképes észterként elsősorban a fentiekben említettek, pl. a metilhalogenidek, metilszulfátok vagy szulfonsavak megfelelő észterei, mint a metiljodid, dimetilszulfát vagy p-toluolszulfonsav^metilészter használható. A reakcióképes észterek metilezésénél a 2-hidroxi-etano-antracén-származékot előnyösen fémsók, főként alkálifémsók, pl. nátriumvagy káliumsó alakjában reagáltatjuk, vagy a reakciót a fenti sókat képző kondenzálószerek, mint alkálifém-alkoholátok, alkálifémhidridek vagy alkálifémamidok jelenlétében végezzük. Az I általános képletű vegyületek előállításának további változata azzal jellemezhető, hogy valamely V általános képletű vegyületbe — amelyben R és R„ szubsztituens jelentése a fenti — a 9,10-etano-gyököt bevezetjük. A 9,10-etano-gyök bevezetését szokásos módon végezzük. Ez pl. célszerűen úgy történhet, hogy Diels-Alder módszer szerint etilént használunk, emellett az illető antracén-vegyület reakcióképességétől függően adott esetben felemelt hőmérséklet és/vagy nyomás és/vagy katalizátorok alkalmazása válhat szükségessé. 5 Az előállított termékek szubsztituensei értelmezési körükön belül átalakíthatók vagy lehasíthatok vagy a termékekbe szubsztituensek vihetők be. így pl. R0 helyen nitro-csoportot tartalmazó vegyületet pl. vas és sósav vagy katalitikusan aktivált hidrogén 10 jelenlétében R0 helyén amino-csoporttal helyettesített vegyületté redukálhatunk. Katalitikusan aktivált hidrogént úgy állítunk elő, hogy a hidrogént pl. platina-, nikkel- vagy palládium-katalizátor, mint platinaoxid, Raney-nikkel vagy aktívszénre felvitt palládium jelen-15 létében használjuk redukcióhoz. Az R helyen hidrogént tartalmazó vegyületek metilezhetők pl. a metanol reakcióképes észtereivel történő reakcióval, pl. a nevezett reakcióképes metanol-észterszármazékokkal vagy reduktív metilezési módszert hasz-20 nálunk, vagyis formaldehiddel redukáló reakciókörülmények mellett, pl. katalitikusan aktivált hidrogén vagy hangyasav jelenlétében dolgozunk. A találmány oltalmi köre kiterjed azokra az eljárásváltozatokra is, amelyeknél az eljárás tetszés szerinti 25 szakaszában kapott közbenső vegyületet használjuk kiindulási anyagként és a végtermékig még hiányzó műveleteket lefolytatjuk vagy a kiinduló anyagokat reakció közben képezzük vagy adott esetben azokat sóik és/vagy racemát vagy optikai antipódjaik alakjában használjuk. 30 A fentiek alapján pl. 2-Ro -9-formil-9,10-dihidro-9,10--etano-antracénből indulunk ki és ezt redukáló reakciófeltételek mellett, pl. katalitikus úton valamely alábbi általános képletű 35 HN< \CH3 aminnal reagáltatjuk — ahol R szubsztituens jelentése a fenti — vagy 2-Ro -9-(aminometil)-9,10-dihidro-9,10-40 -etano-antracénből indulunk ki és ezt redukáló körülmények mellett, pl. katalitikus úton formaldehiddel kezeljük. Reakció közben intermedierként a fentiekben ismertetett azometin származékok képződnek. A felsorolt reakciókat ismert módon hígítószerek, 45 kondenzálószerek és/vagy katalizátorok jelenlétében vagy távollétében, alacsony, környezeti vagy felemelt hőmérsékleten, adott esetben zárt edényben nyomás alatt hajtjuk végre. A felhasznált kiinduló anyagok jellegétől és az alkal-50 mázott reakciókörülményektől függően a végtermékeket szabad alakban vagy adott esetben szintén a találmány oltalmi körébe tartozó savanyú addíciós sók alakjában kapjuk. így pl. bázisos, semleges vagy kevert sók, adott esetben hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok alak-55 jában állíthatók elő. A savanyú addíciós sók önmagában ismert módon pl. bázisos reagensekkel, mint alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad vegyületekké alakíthatók át. Másfelől az előállított szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képeznek. A savanyú addíciós 60 sók előállításánál elsősorban olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag felhasználható sók képződését teszik lehetővé. Ezekre a savakra példaképpen a következőket soroljuk fel: halogénhidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklu$5 sos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szül-3
