163391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amin-származékok előállítására
3 163391 4 gyűrűben /S-helyzetben egyszeresen telítetlen pirrolidinovagypiperidino-csoport, vagy a szénatomon adott esetben kisszénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó piperazino-, N'-(kisszénatomszámú)-alkil- vagy N'-[hidroxi-(kisszénatomszámú)-alkil]-piperazino-, tiomorfo linovagy morfolino-csoport, vagy célszerűen valamely monovagy di-(kisszénatomszámú)-alkilamino-csoport, mint pl. a metilamino-, etilamino-, dimetilamino-, dietilamino- vagy N-metil-etilarnino-csoport. Acilezett hidroxil-csoport alatt elsősorban azokat értjük, melyekben az acil-csoport valamely karbonsav gyöke, így pl. kisszénatomszámú alkanoil-csoport, mint amilyen az acetil-, propionil-, pivalil-, butiril- vagy valeril-csoport, vagy valamely benzoil-csoport, amely még szubsztituálva lehet kisszénatomszámú alkil-csoportokkal, pl. a fent említettekkel, kisszénatomszámú alkoxi-csoportokkal, pl. metoxi- vagy etoxi-csoportokkal, halogénatomokkal, pl. fluor-, klór- vagy brómatomokkal, vagy trifluormetil-csoportokkal. Az új vegyületek tartalmazhatnak még további helyettesítőket is. E további helyettesítők lehetnek pl. az aromás gyűrűkön (1—8 helyzetűeken) és e szubsztituensek lehetnek kisszénatomszámú alkil-csoportok, pl. a fent említettek, elsősorban metil-csoportok, halogénatomok, pl. a már említettek, elsősorban klóratom és/ vagy trifiuormetil-csoportok. Az új vegyületek 10-helyzetben is szubsztituálva lehetnek, pl. kisszénatomszámú alkil-csoportokkal, mint amilyenek pl. az előbb említettek, de különösen metil-csoporttal, vagy halogénatomokkal, pl. az előbb említettekkel, elsősorban klórral. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így különösen a központi idegrendszert bénítják. Kokain-antagonisztikus hatás mellett, elsősorban a pszichomotorikus anyagokkal, pl. meszkalinnal szemben mutatnak antagonisztikus hatást, mint ahogy ezt az állatkísérletek, pl. az egerekkel végzett kísérletek bizonyítják, 10—100 mg/kg orális adagolás esetén. E vegyületek ezenkívül gátolják a spinalis reflexátvitelt és hisztaminolitikus hatással is rendelkeznek. Az új vegyületek ennek következtében felhasználhatók nyugtató szerekként, valamint különösen pszichotrop anyagokként, mint pl. antidepresszívumokként, illetve trankvilizáló szerekként. Az új vegyületeknek nagyobb ä terápiás indexe, valamint a hatás időtartama is hoszszabb az ismert etanoantracén-származékokéhoz képest. Az új vegyületek felhasználhatók takarmány adalékanyagként is, mivel növelik a táplálékfelvételt és így az állatok súlygyarapodását eredményezik. Az új vegyületek végül is alkalmazhatók egyéb értékes vegyületek előállításánál kiindulási anyagként vagy közbenső vegyületekként. Előnyös tulajdonságainál fogva különösképpen kiemelendők a II általános képletű vegyületek, ahol ni vagy 3 egész-számot, Rx kisszénatomszámú alkil-csoportot, elsősorban etilcsoportot vagy metil-csoportot, vagy pedig hidrogén-atomot, R2 kisszénatomszámú alkil-csoportot, elsősorban etilcsoportot vagy metil-csoportot, és R0 kisszénatomszámú alkanoiloxi-csoportot, elsősorban acetoxi-csoportot vagy szabad hidroxilcsoportot jelent. Igen előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben R0 a 2-helyzetben van, azaz pl. a 2-hidroxi-9-(dimetilamino-metil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén, valamint kitűnik a 2-hidroxi-9-(metilaminometil)-5 -9,10-dihidro-9,10-etano-antracén, amelyet pl. hidrokloridja alakjában orálisan 10mg/kg dózisban adagolva egereknek, határozott meszkalin-antagonisztikus hatást és 10—30 mg/kg dózisban adagolva az egereknek kokain-antagonisztikus hatást észlelünk. 10 Az új vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely 9-X-9.10--dihidro-9,10-etano-antracénben, amely az 1—8 helyzetek legalább valamelyikében szabad vagy acilezett 15 hidroxil-csoportot tartalmaz, és amelyben X valamely olyan csoportot jelent, amely átalakítható aminoalkilcsoporttá, az X aminoalkil-csoport átalakítását elvégezzük. Az X-csoport lehet pl. valamely reakcióképes észte-20 rezett hidroxil-csoporttal (Z) szubsztituált alkil-csoport. Valamely reakcióképes észterezett hidroxil-csoport (Z) elsősorban olyan hidroxil-csoport, amelyet erős szerves vagy szervetlen savval, pl. különösképpen halogén-hidrogén-savakkal, mint amilyen a sósav, bróm- vagy 25 jódhidrogénsav, vagy valamely aril-szulfonsavval, pl. p-toluolszulfonsavval észtereztek. A Z-csoport átalakítása amino-csoporttá pl. oly módon végezhető, hogy a nitrogénatomon legalább 1 hidrogénatomot tartalmazó aminnal, pl. ammóniával vagy 30 metilaminnal reagáltatjuk a vegyületet. A reakciót szokásos módon előnyösen oldószer jelenlétében és adott esetben valamely kondenzálószer jelenlétében, pl. bázikus kondenzálószer segítségével, előnyösen emelt hőmérsékleten és adott esetben zárt edény-35 ben, nyomás alatt végezzük. A Z-csoport átalakítását primer vagy szekunder amino-csoporttá vagy karbamiddal vagy a megfelelő N,N'-diszubsztituált karbamiddal végzett reakcióval érhetjük el. 40 Ezt a reakciót a szokásos módon célszerűen melegítés közben végezzük. Nagyobb anyagmennyiségek alkalmazása esetén előnyös, ha hígítószerek, pl. szervetlen anyagok vagy inert szerves oldószerek jelenlétében dolgozunk. Szerves oldószerekként elsősorban azok jönnek 45 számításba, amelyek a reakció közben elpárolognak, így pl. a magas forráspontú éterek, pl. a difeniléter. Az X-csoport lehet valamely redukció útján aminoalkil-csoporttá alakítható csoport is. Ilyen csoport pl. valamely olyan említett aminoalkil-50 csoportnak megfelelő csoport, amelyben a nitrogénatommal szomszédos metilén-csoportok legalább egyike oxo-csoportot tartalmaz, vagy valamely adott esetben további N-szubsztituált aminoalkil-csoport, amely a nitrogénatomon észterezett karboxil-csoportot tartal-55 maz, így pl. valamely karbalkoxi-csoport vagy aralkoxi-karbonil-csoport, amelyekben az alkil-csoportok és aralkil-csoportok célszerűen a már említettek. Ilyen csoportok pl. a megfelelő karbamii- vagy karbamilalkilcsoportok a megfelelő acilamino-alkil-csoportok vagy 60 karbalkoxi-aminoalkil-csoportok. A reakciót a vegyületben levő karbonil-csoportok metilén-csoportokká redukálásával, illetve az észterezett karboxil-csoportok metil-csoportokká redukálá-65 sával végezzük. A redukciót ismert módon végezzük, 2
