163390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(5-nitro-2-tiazolil)-formamidinek előállítására
3 163390 4 Különösen értékes a (XIII) képletű 4-[N-(5-nitro-2--tiazolil)-formimidoil]-tiomorfolin-1,1-dioxid, a (VIII) képletű3-(metoximetil)-4-[N-(5-nitro-2-tiazolil)-formimidoil]-tiomorfolin-l,l-dioxid, a (X) képletű cisz-2,6--dimetil-4-[N-(5-nitro-2-tiazolil)-formimidoil]-tiomorfolin-1,1-dioxid és mindenekelőtt a (IX) képletű cisz-2,6--dimetil-4-[N-(5-nitro-2-tiazolil)-formimidpil]-tiomorfolin, amely például S> mansoni-val fertőzött egereken és hörcsögökön 100 mg/kg-os orális vagy szubkután adagolás esetén szembetűnő szkiztozomicid hatást mutat. Az új vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő. így például valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X egy éterezett vagy észterezett hidroxil- vagy merkapto- vagy dialkilamino- vagy dialkilammóniumcsoportot jelent, egy (III) általános képletű tiomorfolinnal — ahol R0, R x és n jelentése a fenti — reagáltathatunk. Az X szubsztituens éterezett hidroxil-csoportként különösen valamely alifás vagy aralifás szénhidrogéngyökkel helyettesített hidroxil-csoport, így valamely alkoxi-csőport, például egy rövidszénláncú alkoxicsoport (mint az etoxi- vagy metoxi-csoport), vagy valamely adott esetben helyettesített aralkoxi-csoport, mint a benziloxi-csoport. A merkapto-csoport szabad, vagy éterezett merkapto-csoport, például a fentiekben megnevezett, éterezett hidroxil-csoportoknak megfelelő éterezett merkapto-csoport. A dialkilamino-csoport főképpen valamely di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport, pl. egy dimetilamino-csoport. A dialkilammóniumcsoport valamely, az említett amino-csoportokból leszármaztatható ammónium-csoport, például a dimetilammónium-csoport. . Észterezett hidroxil-csoportok például valamely karbonsavval, így egy adott esetben helyettesített alifás karbonsavval (mint a klórhangyasav vagy klórkarbonilhangyasav), vagy valamely aromás karbonsavval, így benzoesavval, észterezett hidroxil-csoportok, vagy előnyösen valamely erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxil-csoportok, így valamely halogénhidrogénsavval (például klór- vagy brómhidrogénsav), valamely szulfonsawal, például arilszulfonsavval (így benzol- vagy toluolszulfonsav), klórszulfonsavval vagy klórszulfinsavval, vagy valamely halogénezett foszforsavval, így diklórfoszforossavval, diklórfoszforsavval vagy tetraklórfoszforsavval, vagy adott esetben megfelelő brómvegyületekkel észterezett hidroxil-csoportok. A (III) általános képletű tiomorfolinnal a reakciót szokásos módon folytatjuk le, adott esetben valamely kondenzálószer, például egy bázisos kondenzálószer, mint piridin vagy alkálikarbonátok vagy -acetátok, így nátriumkarbonát vagy -acetát jelenlétében. Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) képletű 2-amino-5-nitro-tiazolt valamely (V) általános képletű helyettesített és/vagy S-oxidált 4-formil-tiomorfolinból leszármaztatható iminoéter-, tioiminoéter- vagy iminoésztersóval (a megfelelő enolvegyület észterszármazékának sójával), amidinnel vagy amidiniumsóval, acetállal, ezek tioszármazékával, vagy az (V) általános képletű vegyületnek valamely Lewis-savval képezett addíciós vegyületével reagáltatjuk; az (V) általános .képletben R0, R x és n jelentése a fenti. Iminoéterekként (enoléterekként) elsősorban olyanok jönnek számításba, amelyek, mint azt a fentiekben X szubsztituensnél ismertettük, alifás vagy aromás szénhidrogéngyököket tartalmaznak. Iminoészterekként 5 (enolészterekként) különösen azok jönnek tekintetbe, amelyek a fentiekben X-nél ismertetett savak gyökét tartalmazzák, így például az amidkloridok. Acetálokként elsősorban azok jönnek számításba, amelyeknél az alkoholkomponens valamely rövidszénláncú alkanol 10 vagy alkándiol, így például a dimetilacetál. Az amidiniumsók elsősorban a dialkilamidiniumsók, például di-(rövidszénláncú)-alkilamidiniumsók, mint az (V) általános képletű formamidiniumsó, ahol y~~ valamely anion. A reakciót a szokásos módon végezhetjük, például 15 valamely kondenzálószer, így egy bázisos kondenzálószer, mint piridin vagy alkálikarbonátok vagy -acetátok, például nátriumkarbonát vagy -acetát vagy egy Lewissav, mint bórtrifluorid jelenlétében. Az (la) általános képletű vegyületek, ahol R0 és R' x 20 egymástól függetlenül hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxialkil-csoportot jelent és n' jelentése 1 vagy 2, úgy is előállíthatók, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R0, R' x jelentése a fenti —, valamely oxidálószerrel oxidálunk. 25 Ez az oxidáció ismert módon végezhető valamely oxidálószerrel, különösen hidrogénperoxiddal, valamely persavval, így perecetsavval, perbenzoesawal, vagy ftálmonopersavval, mely savak például halogénatomokkal helyettesítve is lehetnek, továbbá krómsawal, 30 káliumpermanganáttal, vagy salétromsavval. Alacsonyabb hőmérsékleteken, azaz jó hűtés mellett, vagy csak egy mólekvivalens oxidálószer alkalmazása esetén a monooxidot kapjuk, míg melegítés és/vagy legalább 2 mólekvivalens oxidálószer felhasználásával a dioxid-35 hoz jutunk. Az eljárási körülményektől és a kiindulóanyagoktól függően a végtermékeket szabad formájukban vagy ugyancsak a találmány tárgyát képező sóik alakjában kapjuk. A végtermékek sói ismert módon, pl. alkáliák 40 vagy ioncserélők segítségével a szabad bázisokká átalakíthatók. Az utóbbiakból erős szerves vagy szervetlen savakkal, különösen olyan savakkal, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak, sók képezhetők. Ilyen savakként például a következők 45 jöhetnek tekintetbe: halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav; alifás vagy aromás szulfonsavak, így metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfonsavak; halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, vagy naftalinszulfonsavak. 50 Az új vegyületeknek ezek vagy más sói, mint pl. a pikrátok, a kapott bázisok tisztítására is szolgálhatnak, miközben a bázisokat sókká átalakítjuk, ezeket elkülönítjük és a sókból a bázisokat újból felszabadítjuk. A találmány kiterjed azokra az eljárásváltozatokra is, 55 amelyeknél valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között képezünk, vagy adott esetben valamely só- és/vagy izomer-, illetve racemát-keverék, illetve ezek alkotói formájában alkalmazunk. Ennek különösen a két előbb említett eljárásváltozat-60 nál van jelentősége. Pl. az N-formilvegyületekből képezhető amidineket, illetve amidiniumsókat, enolétereket és enolésztereket, illetve Lewis-savakkal képezett kondenzációs termékeket az adott reakciókörülmények között képezhetjük. Például a 2-amino-5-nitro-65 -tiazol N-formilvegyületét közvetlenül reagáltathatjuk 2
