163382. lajstromszámú szabadalom • Röntgen kontrasztanyag és eljárás új árnyékadó komponensek előállítására
5 16338^ 6 Eredmények: A találmány szerinti A, B, C és D képletfl ámyékadó vegyületek jelentős haladást jelentő jellege a technika állása alapján ismeretes vegyületekhez (E, F, G, H és I vegyületek) elviselhetőség, a cholecystographia és az epeutak kimutatása szempontjából a kísérletek alapján nyilvánvaló. Az orvos számára a legnagyobb haladást az epejárato k szabályos kimutathatósága jelenti. Ez mindezidáig általa -ban csak intravénásán beadott epe kontrasztanyagokkal vált lehetségessé, amelyeknek alkalmazását biztonsági okokból a klinikák és kórházak maguknak tartották fenn, mivel ilyen kontrasztanyagok beadásánál súlyosabb esetek is mindig előfordultak. A gyakorló orvos számára további jelentős előnyt jelent a jobb elviselhetőség, amely magasabb és hatásosabb adagolást tesz lehetővé. Az egyébként nagyobb dózisban szokásos módon fellépő bélmaradékok kiküszöbölése és a gyors kiválasztódás folytán a találmány szerinti új vegyületek magasabb beadási adagja megfelelő módon kihasználható. A kontraszt képződést emellett a bélterületről származó zavaró árnyékok nem befolyásolják. A technika állásával szemben elért eredmény főként a jellegzetes —O—CH2 —CH—COOH képletű I A 3-oxi-2-alkil-propionsav-csoportnak tulajdonítható. A találmány szerinti vegyületekkel szerkezetileg összehasonlítható ismert vegyületek általában a szokásos —O—CH—COOH általános képletű Alkil 2-oxi-2-alkil-ecetsav-csoportot tartalmazzák és sokkal kevésbé kifejezett bilitrop tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új vegyületek szabad sav alakban vagy fiziológiailag jól elviselhető fém- és amin-sóik alakjában alkalmazhatók. Fémsóként a nátrium-, lítium-, kalcium- és/vagy magnéziumsók jönnek számításba. Aminsóként előnyösen az alkanolaminok mint pl. az N-metilglutamin, az N-metilxüamin [ = 1-metilamino-l-dezoxi-(D)-xüit], az l-metilamino-2,3-propándiol, az etanolamin, a dietanolamin és más alkanolaminok sóit alkalmazunk. Felhasználásra kerülhetnek a felsorolt sók keverékei is. Az I általános képletű 3-[(3-karbamoil-2,4,6-trijódfenoxi)-alkoxi]-2-alkil-propionsav új árnyékadó komponensek előállítása azzal jellemezhető, hogy valamely II általános képletű 3-karbamoil-2,4,6-trijódfenolt — ahol az Alkyl szubsztituens valamely 1—4 szénatomos M s rövidszénláncú alkil-csoport, de az —N<^ ] Wlkyl--'' általános képletű gyök — egy morfolino-csoportot is jelenthet — valamely III általános képletű, reakcióképes 3-alkoxi-2-alkil-propionsav-származékkal — ahol az X szubsztituens egy halogénatom, vagyis klór-,bróm- vagy jód-atom, n = 2,3 vagy 4, A metil-, etil-, propil- vagy butil-csoport, R'rövidszénláncú alkil-csoport—éterezzük, ezt követően az észter csoportot elszappanosítjuk, és végül a megfelelő 3-[(3-karbamoiI-2,4,6-trijódfenoxi)-alkoxi>2-alkil-propionsavat izoláljuk. Az éterezést egy bázikus kondenzálószer — amely 5 egy alkáli-alkoholátból vagy alkálikarbonátból állhat — jelenlétében végezzük vagy az éterezéshez egy megfelelő alkáli-3-karbamoil-2,4,6-trijódfenolátot alkalmazunk. Az éterezésnél reakcióképes 3-alkoxi-2-alkil-propion-10 sav származékként egy 3-(halogénetoxi)-2-alkil-propionsav-észtert alkalmazunk és a kapott 3-[(3-karbamoil-2,4,-6-trijódfenoxi)-etoxi]-2-alkil-propionsavésztert végül elszappanosítjuk, a szabad savat izoláljuk és kész röntgenkontrasztanyaggá feldolgozzuk. 15 1. példa 3-[2-(3-N-metilkarbamoil-2,4,6-trijódfenoxi)-etoxi]-2--etil-propionsav 20 a) Etilészter 27,5 g (0,05 mól) nátrium-3-N-metilkarbamoil-2,4,6--trijódfenolát 50 ml dimetilformamidban készült oldatát 25 70 °C-on 10—20 perc leforgása alatt 16,5 g 3-(2-jódetoxi)-2-etil-propionsav-etiIészterrel (0,055 mól) reagáltatjuk. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 110 °C-on keverjük, lehűtjük és 500 ml vízre öntjük, amikor olajos termék válik ki, amely fokozatosan megszilárdul. 30 A szilárd terméket etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel, nátriumkarbonát-oldattal, vízzel, nátriumhidrogénszulfit-oldattal, ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropiléterben szuszpendáljuk, leszívatjuk 35 és izopropiléterrel mossuk. Hozam: 27,45 g (78,5%). Olvadáspont: 88—89 °C. Analízis: a C^H^NOj képletre számított: C =29,12%; J=54,31%; 40 talált: C =29,27%; J = 54,55%. Vékonyréteg-kromatogram szilikagélen, 7:3:2 arányú benzol-kloroform-jégecet felhasználásával: Rf = 0,70. 45 b) Szabad sav 36 g fenti etilésztert 140 ml etanolban 50 °C-on keverés közben 3 óra leforgása alatt 170 ml 0,3 n nátriumhidroxiddal elegyítünk, amikor az észter-csoport 50 elszappanosodik. Az etanolt vákuumban ledesztilláljük, a maradékot vízzel felhígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist vákuum alá helyezéssel az oldott etilacetát nyomoktól mentesítjük, majd 18%-os sósavval megsavanyítjuk, amikoris a tennék kiválik. 55 Hozam: 26,9 g (78%). Olvadáspont: 77—78 °C. A terméket 40 ml forráspont hőmérsékletű etilacetátban való szuszpendálással a stabilabb, magasabb olvadáspontú (138 C C) kristályformába alakítjuk át. 60 Analízis: a C15 H lg J 3 N0 5 képletre számított: C = 26,77 %; J = 56,57 %; talált: C =26,77%; J= 56,31%. Vékonyréteg-kromatogram szilikagélen, 7:3:2 arányú benzol-kloroform-jégecet felhasználásával: Rf = 65 0,65. 3
