163362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(szubsztituáltamino)-2-(5-nitro-2-furil)- tieno[3,2]-pirimidinek előállítására
létben R, R± és R2 a fenti jelentésűek — nitrálószerrel, például salétromsavval, salétromsav és kénsav elegyével vagy salétromsav és ecetsavanhidrid elegyével reagáltatjuk. Ha a IV általános képletű vegyületben az R csoport 5 szabad hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmaz, akkor ezeket a szabad hidroxil- vagy aminocsoportokat a reakció előtt ismert módon védőcsoportokkal, például acilcsoportokkal látjuk el. A nitrálás befejeztével ezeket az acilcsoportokat például sav segítségével ismét 10 lehasíthatjuk. A nitrálást általában 0 és 30 °C között végezzük. Számos esetben ajánlatos iners oldó- illetve hígítószert használni. c) Egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rx és R2 a fenti jelentésűek — a salétromossav 15 egy sójával poláris oldószerben reagáltatunk. A salétromossav sójaként előnyösen alkáli- vagy földalkálinitriteket használhatunk; poláris oldószerként például alifás szerves savak, mint az ecetsav, és más poláris oldószerek, mint a dimetilformamid vagy dimetil- 20 szulfoxid jönnek számításba. A reakciót általában 0 és 120 °C között végezzük. d) Egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rx és R 2 a fenti jelentésűek — salétromsavval vagy a salétromsav sójával ásványi sav jelenlétében rea- 25 gáltatunk. .. A reakciót erős sav, például tömény kénsav jelenlétében végezzük, amely célszerűen egyidejűleg oldószerként; is, Szolgál, —20 és +50 °C, előnyösen 0 és 20 °C között. A salétromsav sójaként különösen alkáli- 30 és földalkáli sóit használhatjuk. Ha az R csoport szabad amino- vagy hidroxilcsoportokat tartalmaz, akkor ezeket a reakció előtt ismert módon védőcsoportokkal, például acilcsoportokkal látjuk el. A reakció befejeztével ezeket a védőcsoportokat adott esetben lehasítjuk. 35 e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R adott esetben egy vagy két klóratommal szubsztituált acilaminocsoportot jelent, egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek — acilezünk: 40 Az acilezést például savhalogeniddél vagy savanhidriddel a használt acilezőszer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. . Az I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon átalakíthatjuk fiziológiai- 45 lag elviselhető savaddíciós sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbrornidot, kénsavat, borkősavat, adipinsavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat használhatunk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, 50 amelyek képletében Z halogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 5-nitro-furán-2-iminokarbonsavésztert [W. R. Sherman, A. v, Esch, J. Med. Chem. 8, 25 (1965)] egy 2-aminotiofén-3-karbonsavészterrel [K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 (1965) és 99,94 (1966)] 55 reagáltatunk, majd a keletkezett 2-(5-nitro-2-furil)-4--oxi-tieno[2,3-d]pirimidint például foszforoxihalogenidekkel halogénezzük. , Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z szabad vagy szubsztituált merkapto- 60 csoportot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy a; megfelelő ;4-halogén-tieno[2,3-d]pirimidint tiokarbamiddal reagáltatjuk, majd adott esetben például káliumalkoholáttal alkilezzük. . A IV általános képletű kiindulási vegyületek előállí- 65 4 tására furán-2-imino-karbonsavésztereket [A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 (1892)] 2-amino-tiofén-3-karbonsavészterekkel átalakítunk 2-(2-furil(-4-oxi-tieno[2,3-d] pirimidinekké, és ezeket halogénezőszerekkel, például foszforoxihalogenidekkel átalakítjuk a megfelelő 2-(2--furil)-4-halogén-tieno[2,3-d]pirimidinekké. Ez utóbbi vegyületekből R-H általános képletű aminnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — való reakcióval állítjuk elő a IV általános képletű kiindulási vegyületeket. Az V általános képletű kiindulási vegyületeket például 2-(2-furil)-4-halogén-tieno[2,3-d]pirimidineknek sztöchiometrikus mennyiségű brómmal való reakciójával, majd R-H általános képletű aminokkal való reakcióval állítjuk elő. A brómozást előnyösen szerves oldószerben és hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében 0 és 30 °C között végezzük. Szerves oldószerként iners oldószereket, például 1,2-diklóretánt, de poláris oldószereket, például jégecetet is használhatunk. Hidrogénhalogenidet megkötő szerként például vízmentes nátriumacetátot alkalmazhatunk. Az aminnal való további reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük, amikor is előnyösen hidrogénhalogenidet megkötő szerként az amin feleslegét, és oldószerként további feleslegét használjuk. A VI általános képletű kiindulási vegyületeket például 5-karbalkoxi-furán-2-iminokarbonsavészternek 2-amino-tiofén-3-karbonsavészterrel való reakciójával, majd a kapott vegyületnek például foszforoxihalogeniddel való halogénezésével, és egy R-H általános képletű megfelelő aminnal való reakciójával, végül sav, például sósav jelenlétében való elszappanosítással állítjuk elő. A VII általános képletű kiindulási vegyületek előállítására a II általános képletű vegyületeket ammóniával reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; különösen Grampozitiv és Gram-negativ baktériumok ellen, továbbá gombák és Trichomonas-fajok, például Trichomonas vaginalis ellen hatásosak. A baktériumellenes hatás vizsgalatát agar-diffúziós próbával és sorozathígításos próbával határoztuk meg P. Klein „Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis" (Springer-Verlag, 1957) c. könyve 53—76. és 87—109. oldalán leírt módszer figyelembevételével. Például a következő vegyületeknek rendkívül jó baktériumölő hatásuk van 5 yjraX koncentráció alatt Staphylococcus aureus SG 5 és Streptococcus Aronson ellen és 25 y/ml alatt Escherichia coli ellen: 4-metilamino-2-(5-nitro-2-furil)-tieno[2,3-d]pirimidin, 4-etilamino-2-(5-nitro-2-furil)-tieno[2,3-d]pirimidin, 4-izopropilamino-2-(5-nitro-2-furil)-tieno[2,3-d]pirimidin, 4-(2-hidroxi-etilamino)-2-(5-nitro-2-furil)-tieno[2,3-d] pirimidin, 4-(2,3-dihidroxi-propilamino)-2-(5-nitro-2-furil)-tieno-[2,3-d]pirimidin, 4-(2-metoxi-etilarnino)-2-(5-nitro-2-furil)-tieno-[2,3-d]-pirimidin, 4-(2-amino-etilamino)-2-(5-nitro-2-furil)-tieno[2,3-d]pirimidin. Rendkívül jó Trichomonas ölő hatásuk van 0,1 y/ml koncentráció alatt Trichomonas vaginalis ellen a következő vegyületeknek: 2
