163354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2-fenil-2-foszfonacetamido)-cefalosporánsav-származékok előállítására
•3 163354 4 Egy további módszert mutatunk be a [C] reakciósémában. Ezekben a képletekben Rx és Hal a fenti jelentésűek, és R2 , R 3 és R 4 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek. Ha a termékben R2 és R3 különbözők, akkor a fenti módszerek szerinti szintézis során előnyös olyan vegyületből kiindulni, amelynek képletében R2 és R 3 azonosak, és az R 3 csoportot az [A] reakcióséma szerint kicserélni hidrogénre, majd a hidroxilcsoportot a kívánt R3 csoportot tartalmazó alkohollal vagy annak valamely származékával, például tozilátjával újra észterezni. A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas közbülső vegyületek előállíthatók még a Kreuzkamp és munkatársai [Archiv der Pharmazie 294/66, 49—50 (1961)] és Blicke és munkatársai [J. Org. Chem. 29, 2036 (1964)] által leírt módszerek szerint. Lásd még Kosolapoff: „Organophosphorus Compounds" (Wiley and Sons, New York, 1950) c. könyve 121—162. oldalát. További eljárási részleteket a példákban közlünk. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek széles spektrumú antibakteriális hatása van Grampozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal, például Staphylococcus aureus-szal, Salmonella schottmuelleri-vel, Pseudomonas aeruginosä-val, Proteus vulgaris-szal, Escherichia coli-val és Streptococcus pyogenes-szel szemben. Az új vegyületek felhasználhatók antibakteriális szerekként profilaktikusan, például tisztításra vagy fertőtlenítésre, vagy a fent megnevezett mikroorganizmus okozta fertőzések leküzdésére cefalotinhoz [7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav] vagy más cefalosporinokhoz hasonlóan. Például az I általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik állatkísérletekben alkalmazhatók napi 1—200 mg/kg adagban orálisan vagy parenterálisan egyetlen vagy 2—4 megosztott adagban bakteriális eredetű fertőzések leküzdésére, például 5 mg/kg mennyiségben egereken. A találmány szerinti vegyületek perorálisan alkalmazva a vérben azonnal magas szintet idéznek elő, és azt viszonylag hosszú ideig fenntartják. Az Iáltalános képletű vegyületekbőlvagyfiziológiailag elfogadható sóikból mintegy 600 mg-ig terjedő menynyiség foglalható be perorálisan beadható tabletták, kapszulák vagy szirupok vagy injekcióként alkalmazható steril vizes oldatok alakjában a szokásos gyógyszerkészítményekbe. Felhasználhatók továbbá tisztító és fertőtlenítő szerekben, például tejüzemek tisztántartására 0,01—1 s% koncentrációban a szokásos iners száraz vagy vizes hordozóban eloszlatva, szuszpendálva vagy oldva. Alkalmazhatók takarmányadalékként is állati takarmányokban. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 170,8 g 15%-os hexános butillítium oldatot nitrogénatmoszférában — 60°-ra hűtünk. Ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 91,3 g benzilfoszfonsav-dietiléternek 1,14 liter teljesen vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket további 15 percig keverjük, és a szuszpenzión át — 60°-on 2 óra hosszat mérsékelt ütemben széndioxid áramot bocsátunk át, majd a reakciókeveréket éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A keveréket 3 ízben 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat bepárolva főképp 5 a kiindulási benzilfoszfonsav-dietilészterből álló 54 g maradékot kapunk. A vizes fázist 0,5 pH-ig erősen megsavanyítjuk sósavval, néhányszor éterrel kirázzuk, majd az egyesített éteres kivonatokat desztillált vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után 10 58,8 g viszkózus szirupszerű maradékot kapunk. Ezt petroléterrel digeráljuk, és hűtőszekrényben tartjuk. A termék a hűtőszekrényben éjjelen át kikristályosodik. Kevés benzolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, majd óvatosan petrolétert adunk hozzá. A képződött kristá-15 lyokat szívatással elkülönítjük, és megszárítjuk. 35,2 g a-foszfonofenilecetsav-P,P-dietilésztert kapunk. Olvadáspontja 71—74°. A fenti művelethez hasonló módon eljárva, de benzilfoszfonsav-dibenzilészterből kiindulva, a-foszfonofenil-20 ecetsav-P,P-dibenzilésztert kapunk. Olvadáspontja 124— 126°. A benzilfoszfonsav-dietilészter a következő általános érvényű módszer szerint készül: 16,6 g trietilfoszfitnak és 0,10 mól szubsztituált benzil-25 kloridnak 100 ml dimetoxietánnal készült oldatát 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatva a nyerstermék marad vissza. Ezt a nyers észtert csökkentett nyomáson való desztillálással tisztítjuk. A trietilfoszfitot tribenzilfoszfittal helyette-30 sítve benzilfoszfonsav-dibenzilésztert kapunk. 2. példa 2,7 g (0,01 mól) a-foszfonofenilecetsav-P,P-dietil-35 észtert és 25 ml (0,05 mól) 2 n nátriumhidroxid oldatot visszafolyatás közben 3 óra hosszat forralunk. Lehűlés után 2 n sósavval megsavanyítjuk 0,5 pH-ig, és metilénkloriddal rázzuk. A metilénkloridot elpárologtatva a-foszfonofenilecetsav-P-monoetilészter marad vissza szi-40 rup alakjában. Ugyanilyen módon eljárva, de «-foszfonofenilecetsav-P,P-dibenzilészterből kiindulva a-foszfonofenilecetsav-P-monobenzilésztert kapunk. 45 3. példa 13,6 g <x-foszfonofenilecetsav-P,P-dietilésztert és 100 ml tömény sósavat 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A sósavat forgó bepárlóban elpárologtatjuk, 50 az olajos maradékot vízben oldjuk, és az oldatot bepároljuk. A kivált 11 g súlyú olajos termék gyorsan megszilárdul. A terméket 20 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, és 15 ml-re bepároljuk. Benzolt hozzáadva 9,8 g a-foszfonofenilecetsav kristályosodik 55 ki. Olvadáspontja 177—179°. Ugyanezt a terméket állíthatjuk elő a következő eljárással: 163,9 g klórfenilecetsav-etilésztert és 154 g trietilfoszfitot 10 óra hosszat 150°-on melegítünk. A reakció-60 terméket csökkentett nyomáson ledesztillálva 181 g a-foszfonofenilecetsav-trietilésztert kapunk. Forráspontja 0,3 torr nyomáson 158—159°. Az így kapott vegyületet vizes sósavval visszafolyatás közben 1 óra hosszat forralr va a nyers savat kapjuk. Ezt a fent leírt módon tisz-65 títjuk. 2
