163316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piritinol-tartalmú stabil injekciós oldat előállítására

3 163316 4 anyagnak bizonyult a B6

vitamin hidrokloridja (piridoxoliumklorid). A kívánt pH-érték beállítására az oldathoz adott esetben erős bázist, így nátrium- vagy káliumhidroxidot is adhatunk. Az injekciós oldatokhoz egy vagy több ismert konzerválószert is adhatunk. A savak és az aminovegyületek mennyiségét és minőségét természetesen úgy választjuk meg, hogy az azokból képződő sók ne kristályosodjanak ki az injekciós oldatból. A találmány tárgya tehát eljárás piritinol-tartalmú vizes injekciós oldatok stabilizálására, azzal jellemezve, hogy az oldathoz 0,1—25 % mennyiségben, előnyösen 3—20 % mennyiségben gyógyászatilag alkalmazható, adott esetben helyettesített 1—6 szénatomos mono- vagy dikarbonsavat, előnyösen hangyasavat, maionsavat, adipinsavat, tejsavat, borkősavat, citromsavat, glutaminsavat és/vagy aszkorbinsavat, és 0,1—25 % mennyiségben, előnyösen 0,2—3 % mennyiségben gyógyászatilag alkalmazható, nyíltláncú vagy heterociklusos aminovegyületet, előnyösen B, vitamint, B6 vitamint, dietanolamint és/vagy l-benzil-3-etil-6,7-dimetoxi-izokinolint (célszerűen a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett sóit) és/vagy nikotinsavamidot adunk, és az oldathoz adott esetben a kívánt pH-érték beállítása céljából bázist, így nátrium- vagy káliumhidroxidot, továbbá kívánt esetben egy vagy több ismert konzerválószert adunk. A találmány szerinti eljárással előállított injekciós oldatok pH-értéke 2,1 és 3,0 között változik. Szerves savként előnyösen monokarbonsavakat, így hangyasavat, dikarbonsavakat, így maionsavat vagy adipinsavat, hidroxisavakat, így tejsavat, borkősavat vagy citromsavat, továbbá enolos kötést tartalmazó vegyületeket, így aszkorbinsavat alkalmazhatunk. Az injekciós oldatokhoz egyéb rövidszénláncú karbonsavakat, így ecetsavat is adhatunk, e savak alkalmazása azonban — a savak jellegzetes szaga miatt — kevésbé előnyös. Az injekciós oldathoz egy vagy több savat adhatunk. Aminovegyületként a korábban felsorolt anyagokon kívül azok reakcióképes származékait is felhasználhatjuk; így pl. a Bj vitamin, a piridoxál, és a piridoxamin acil-származékait is alkalmazhatjuk. Az utóbbi vegyületeket előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savakkal — célszerűen sósavval — képezett addíciós sóik formájában adjuk az injekciós oldatokhoz. A felhasználható savaddíciós sók közül a következőket említjük meg: tiaminiumdiklorid, piridoxoliumklorid és eupaverin-hidroklorid. Az injekciós oldatokhoz egy vagy több aminovegyületet ill. savaddíciós sót adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított injekciós oldatokból még hosszabb ideig (több évig) történő tárolás során sem válik ki csapadék. Az ampullás injekciós készítményekhez egy vagy több ismert konzerválószert is adhatunk. A konzerválószerek közül a következőket említjük meg: benzilalkohol, p-hidroxi-benzoesav-metilészter, p-hidroxi-benzoesavizopropilészter és szorbinsav. A konzerválószer menynyisége nem döntő jelentőségű tényező. Az ampullás készítményekhez általában 0,1—1 % mennyiségű konzerválószert adunk. A találmány szerinti eljárással előállított oldatok szabad bázisban kifejezve előnyösen kb. 2—10 % piritinolt tartalmaznak. Az oldatok előállításához előnyösen a bázis dihidroklorid-monohidrátját (Pyrithioxin) használjuk fel, azonban a bázis egyéb gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóit is felhasználhatjuk. Az ásványi savakkal képezett addíciós sók közül példaként a hidrobromidot, szulfátot, nitrátot foszfátot, említjük meg. A sóképzéshez szerves kar-5 bon- és szulfonsavakat is felhasználhatunk, így pl. metán- vagy etánszulfonsavat is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az injekciós oldatokat különféle módszerekkel állít-10 hatjuk elő a korábbiakban felsorolt komponensekből. Különösen előnyösnek találtuk az 1. példában leírt eljárásváltozatot. 1. példa A piritinol-dihidroklorid-monohidrátot az injekciós 15 oldat készítéséhez szükséges vízmennyiségnek kb. a felében hidegen oldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk a szerves savat, majd az aminovegyület tömény vizes oldatát. Adott esetben az oldat pH-ját erős bázissal a kívánt értékre állítjuk be. Ezután az oldatot vízzel a kívánt 20 végtérfogat kb. 95 %-ára hígítjuk, az elegyhez hozzáadjuk a konzerválószert, végül az oldat térfogatát vízzel a kívánt értékre állítjuk be. Ha konzerválószerként p-hidroxi-benzoesavésztereket alkalmazunk, előnyösen úgy járunk el, hogy a konzerválószert melegítés közben 25 kevés vízben oldjuk, és az így kapott vizes oldatot adjuk az injekciós oldathoz. A kész injekciós oldat pH-értékét elektromos pH-méréssel ellenőrizzük, majd aszeptikus körülmények között baktériumszűrőn szűrjük, és a szálmentes szűrletet gépi úton, közömbös gáz 30 atmoszférában ampullákba töltjük. Közömbös gázként nitrogént vagy argont alkalmazunk. A fenti eljárással a következő összetételű 2 ml-es ampullás készítményt állítjuk elő: 200 mg pyrithioxin (piritinol-dihidroklorid-mono-35 hidrát) 160 mg borkősav 10 mg B, vitamin hidroklorid 10 mg B6

vitamin hidroklorid 97.4 mg 27 %-os vizes nátriumhidroxid-oldat 40 20 mg benzilalkohol (ad 2 ml víz) 2. példa Az 1. példában leírt eljárással az alábbi összetételű 2 ml-es ampullás készítményt állítjuk elő: 150 mg pyrithioxin 45 140 mg hangyasav (98—100 %-os) 16 mg B, vitamin hidroklorid 82.5 mg 32 %-os vizes nátriumhidroxid-oldat 20 mg benzilalkohol ad 2 ml víz 50 3. példa Az 1. példában leírt eljárással az alábbi összetételű 2 ml-es ampullás készítményt állítjuk elő: 200 mg pyrithioxin 100 mg 90 %-os tejsav 55 50 mg B6

vitamin hidroklorid 8,5 mg dietanolamin 20 mg benzilalkohol ad 2 ml víz 4. példa 60 Az 1. példában leírt eljárással az alábbi összetételű ml-es ampullás készítményt állítjuk elő: 150 mg pyrithioxin 60 mg l-benzil-3-etil-6,7-dimetoxi-izokinolki hidroklorid 65 140 mg citromsav 2