163312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A (-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav diésztereinek előállítására
3 163312 4 kapcsolódó hidrogénatomok az epoxid-gyűrű azonos oldalán helyezkednek el. A találmány szerinti eljárással előállítható új észterek az H H O I I / H3—C—C—C—P— OR I \/ \ O OR I általános képletnek felelnek meg — ahol R rövidszénláncú alkano aciloximetil-, 2—6 szénatomos alkenil-, di-(l—6 szénatomos)-alkilamino-(lr-6 szénatomos)-alkil- vagy benzoiloximetil-csoportot jelent. Az I általános képletben R rövidszénláncú alkanoiloximetil-csoport, például acetoximetil- vagy pivaloiloximetil-gyök, vagy benzolioximetil-csoport,'a rövidszénláncú alkenil-gyökök példái az allil- vagy metallilcsoportok; a di-(rövidszénláncú)-alkilamino-alkil-gyökök például dietilaminoetil-, dimetilaminoetil-, dimetilaminopropil- csoportok lehetnek. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav valamely nehézfém -sóját R—X képletű vegyülettel — ahol R jelentése a fent megadott és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatjuk. Di-nehézfémsóként előnyösen a di-ezüstsót használjuk fel, kívánt esetben azonban egyéb sókat, így ólom- vagy higanysót is alkalmazhatunk. A legjobb eredményt akkor érhetjük el, ha a nehézfém halogenidvegyülete oldhatatlan, és így a reakcióelegyből könnyen eltávolítható. A reakciót általában olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amelyben az észter oldható és a nehézfémsó oldhatatlan. Oldószerekként például dimetoxietánt, butanolt, t-butanolt, etoxietanolt, petrolétert vagy hasonló vegyületeket használhatunk fel. A diészterek előállítása esetén 1 mól foszfonátsóra számítva 2mólR—X képletű vegyületet mérünk be, kívánt esetben azonban bármely reagenst fölöslegben is alkalmazhatjuk. A reakció szobahőmérsékleten általában könnyen végbemegy. A reakcióidő és a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót nyilvánvalóan a diészter képződés befejeződéséig végezzük. Az eljárás során kapott diészter-származékok általában nem kristályosak, így rendszerint elemi analízissel, vékonyrétegkromatográfiával, vagy MMR spektrum alapján azonosíthatók. így a bisz-acetoximetil-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát vékonyrétegkromatográfiásan vizsgált Rr értéke szilikagél G-n etiléter rendszerben 0,45 és a bisz-pivaloiloximetil-(-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát Rr értéke éter/petroléter rendszerben 0,6. Ezek a vegyületek olyan jelentős antibakteriális aktivitást mutatnak, mint a szabad savak és sók. A találmány szerinti eljárással előállítható diészterek továbbá értékes közbenső termékek, amelyek a (-)-(ciszl,2-epoxipropil)-foszfonsav olyan monoamid-származékainak és sóinak előállítására használhatók, amelyek mind a gramm-pozitív, mind a gramm-negatív mikroorganizmusokkal szemben hatásos antibiotikumok. A monoészter előállítása céljából a diésztereket lúgos kezeléssel hidrolizálhatjuk, amely tionil-kloriddal reagáltatva monoészterkloriddá alakítható, ez az utóbbi termék aminnaí reakcióba hozva monoésztermonoamidot képez, ez pedig lúggal, így nátrium-hidroxiddal hidrolizálvá a monoamid sóját adja. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott di-ezüst-(-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonátot az alábbi módon állíthatjuk elő. A) Di-n-butil-propinilfoszfonát 5 0,5 mól metilacetilénmagnéziumbromid 2 liter benzol és 300 ml tetrahidrofurán elegyével képezett oldatát keverés közben, cseppenként 96,1 g (0,5 mól) di-n-butilklórfoszfonát 1 liter benzollal képezett oldatához adjuk. A metilacetilén-Grignard-reagens adagolását erélyes 10 keverés közben 3 órán át végezzük, és az elegy hőmérsékletét körülbelül 28 °C alatt tartjuk. A beadagolás után a tiszta oldatot körülbelül 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyhez 1 liter vizes ammóniumklorid-oldatot adunk, a vizes réteget el-15 választjuk, és benzollal kétszer extraháljuk. A benzolos extraktumokat és a benzolos réteget egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Olajos termékként 61,5 g di-n-butil-propinilfoszfonátot kapunk. Az olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. 111 °C/ 20 5 Hgmm forráspontú előpárlat után 47,3 g di-n-butilpropinilfoszfonát főpárlatot kapunk halványsárga folyadékként, forráspont: 102 °C/0,15 Hgmm. B) Di-n-butil-cisz-propenilfoszfonát 10 g (0,043 mól) di-n-butil-propiniifoszfonátot 50 ml 25 metanolban oldunk, és 3 g ólomacetáttal mérgezett ' palládium/kalciumkarbonát katalizátor jelenlétében, 2,8 kg/cm2 nyomáson Parr-készülékben hidrogénezzük. 4,73 at mennyiségű hidrogén felvétele után: (elméleti mennyiség: 4,97 at) a hidrogénezést leállítjuk, a katali-30 zátort szűréssel eltávolítjuk ésmetanollal mossuk. Aszűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Halványsárga maradékként di-n-butil-propenilfoszfonátot kapunk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a 72 °C/0,12 Hgmm forráspontú di-n-butil-cisz-pro-35 penilfoszfonát-frakciót (8,49 g) összegyűjtjük. A termék összegképlete elemzés alapján 3 Ci,H23 0 3 P. Infravörös spektrumában 4,5 \i hullámhosszon nem jelenik meg acetilén-sav, és 6,12 y. hullámhosszon a cisz-olefinekre jellemző olefin abszopciós sáv lép fel. A termék MMR 40 spektruma is a cisz-szerkezetet igazolja. C) cisz-Propenilfoszfonsav 9,7 g di-n-butil-cisz-propenilfoszfonát és 80 ml tömény sósavoldat (12,4 n) elegyét 15 órán át 108— 117 °C-os olajfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. 45 Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert melegítés közben vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a lepárlást megismételjük. 6,19 g viszkózus, barna maradékot kapunk. A maradékot 25 ml etiléterben oldjuk, és az éteres oldatot 3 X 10 ml 50 vízzel extraháljuk. Az éteres oldat lepárlásakor 2,56 g barna maradékot kapunk. A vizes extraktumot vákuumban lepárolva 3,43 g halványsárga, viszkózus olajat kapunk. A vizes oldatból kapott maradékot 25 ml éterben oldjuk, és az éteres oldatot 12 ml vízzel extra-55 háljuk. A vizes extraktumot melegítés közben vákuumban bepároljuk. Halványsárga, viszkózus olaj alakjában cisz-propenilfoszfonsavat kapunk. A termék infravörös spektrumában 6,1 y. hullámhosszon jellemző cisz-olefin abszorpciós sáv jelenik meg. 60 D) (+ )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-ammónium só 0,50 g (0,041 mól) cisz-propenilfoszfonsavat 0,5 ml vízben oldunk, és az oldatot óvatosan adagolt ammóniumhidroxiddal pH 5,5-re semlegesítjük. Az elegyhez 10 mg 65 (0,00034 mól) nátriumwolframátot adunk, és vízfürdőn 2
