163287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antivirális hatású helyettesített guanidino-helyettesített ureido-benzol- származékok előállítására
3 163287 4 l-(3-izobutil-guanidino)-3-]3-(klór-fenil)-ureido]-benzol; l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-bróm-fenil)-ureido]-benzol; l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-nitro-fenil)-uredio]-benzol; l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-tolil)-ureido]-benzol; l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-etoxil-fenü)-ureido]-benzol; l-(3-fenil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol; l-[3-(p-klór-fenil)-guanidino)-3-(3-n-butil-ureido) -benzol; l-[3-(p-klór-fenü)-guanidino]-3-(3-izobutil-ureido)-benzol; l-[3-(p-klór-fenü)-guanidinoj"-3-(3-n-oktil-ureido)-benzol; l-(3-izopropil-guanidino)-4-[3-(p-klór-fenü)-ureidoj-benzol; l-(3-izobutil-guanidino)-4-[3-(p-kIór-fenil)-ureido]-benzol; l-(3-izopentil-guanidino)-4-t3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol; 1 -(3-izobutil-guanidino)-4*[3-(p-tolil)-ureido]-benzol; A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű amino-vegyületet valamely R2NCÖ általános képletű izoeianáttal reagáltatunk (mely képletekben R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott); vagy b) valamely (III) általános képletű tioureido-vegyületet (mely képletben R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott) vagy tiourónium-származékát katalizátorjelenlétében ammóniával reagáltatjuk; vagy c) valamely (V) általános képletű tioureido-vegyület (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) kénatomját oxigénatomra cseréljük le és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas aniont tartalmazó savval történő reagáltatással savaddíciós sóvá alakítunk. Katalizátorként pl. a periódusos rendszer IIB vagy IV A csoportjába tartdzó elemek oxidjait [pl. higany (II) oxidot, ólom (II) oxidot (PbO)] alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű tioureido-vegyületek tiourónium-származékai a (IV) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy legfeljebb 10 szénatomos aralkil-csoport és Z~ jelentése valamely anion). R3 jelentése előnyösen pl. metil-, etil- vagy benzilcsoport. A TT anion előnyösen klorid- vagy bromid-ion lehet. A (IV) általános képletű tioureido-vegyülétekben a kénatomnak oxigénatomra való lecserélését a kémiai irodalomban tiokarbamidoknak a megfelelő karbamidokká történő átalakítására leírt bármely módszerrel (pl. higany (II) oxiddal való kezeléssel) elvégezhetjük. Az eljárást iners hígító vagy oldószerben végezhetjük el. Az a) eljárásváltozatnál pl. piridines közegben, míg a b), c) vagy d) eljárásváltozatnál etanolos közegben dolgozhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten (pl. 25—100 °C-on) hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű kiindulási amino-vegyületeket jólismert kémiai reakciókkal állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy feniléndiamint 1 ekvivalens R!NCS általános 5 képletű izotiocianáttal reagáltatunk, majd az ily módon kapott tioureido-anilint higany (II) oxid jelenlétében etanolos ammóniával hozzuk reakcióba. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű tioureido-vegyületeket ugyancsak önmagukban 10 ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely, a fentiek szerint előállított (VI) általános képletű tioureido-anilint valamely R^NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A kiindulási anyagként felhasználható (IV) általános 15 képletű tiourónhirn-sókat pl. valamely (III) általános képletű tiokarbamid és R3Z általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasználható (V) általános képletű tiokarbamidokat a kémiai irodalomból ismert 20 reakciókkal pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amino-vegyületet valamely R2NCS általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk. Az (I) általános képletű új vegyületek — mint már említettük—antivirális hatással rendelkeznek és különö-25 sen rivo vírusokkal szemben hatásosak, melyek az emberi náthát előidéző vírusok közé tartoznak. A hatást emberi embrió tüdősejtjein végrehajtott szövettenyésztési kísérlettel igazoljuk, melynek során azt találtuk, hogy az (I) általános képlett vegyületek 12,5 [xg/ml koncentrá-30 cióban legalább 24 különböző rinovírus növekedését gátolják anélMI, hogy a szövettenyészet sejtjeire bármely kimutatható toxikus hatást kifejtenének. Az (I) általános képletű vegyületek tehát a gyógyászatban az emberi nátha megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók. 35 Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozó-anyaggal össze-40 keverünk. A gyógyászati készítményeket pl. szokásos tabletták, drazsék, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók, orrcseppek, sprayk, aeroszolok vagy besztppantásra alkalmas készítmények formájában 45 készíthetjük ki és előállításuk a gyógyszergyártás ismert módszereivel, a szokásos excipiensek felhasználásával történik. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek alkalmazása esetén az antivirális anyag a 50 test azon részeiben éri el a virucid szintet ahol a rinovírusok általában növekednek (pl. az orr, száj, torok és hörgők nyálkahártyáiban). A hatást oly módon érhetjük el, hogy a készítményt közvetlenül a fentemlített helyekre juttatjuk vagy orális adagolással közvetett 55 módon az antivirális vegyület megfelelő vérszíntjét biztosítjuk. Igen előnyös kikészítési alak a drazsé. Ezek a készítmények a szájban lassan feloldódva a járatokat átöblítik. Ugyancsak előnyösek az iners, gyógyászati szempontból 60 alkalmas folyadékokkal képezett orr-sprayk, melyek belélegeztetés útján juttatják az antivirális hatóanyagot az orr- és hörgőjáratokba. Az orális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen pl. tabletták lehetnek. A tabletták vagy drazsék hatóanyagtartama általában 65 25—250 mg, A különösen hatékony (I) általános képletű . 2
