163282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására

5 163282 6 súlyú hímpatkányból álló csoport állatainak orálisan adjuk be. Az utolsó adagolás után 3 órával az agyban az alábbi táblázatban összefoglalt %-os változásokat észleljük (kontroll = 100 %): II. táblázat Anyag Dózis NoraDopa[xmól/kg drenalin min l,l-dimetil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid 300 12 108 N-(2-tiazolil)-morfolino-karbotioamid 100 27* 107* N-(2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamid 300 16 108 l-metil-l-fenil-3-(2--tiazolil)-2-tiokarbamid 300 32 103 l-benzil-l-metil-3-(2--tiazolil)-2-tiokarbamid 300 25 106 N-(2-tiazolil)-piperidino-karbotioamid 100 22 130 . *= kiéheztetett patkányok Azt találtuk, hogy az N(-2-tiazolil)-piperidino-karbotioamid normális vérnyomású patkányok vérnyomását a fenti körülmények között 14%-al csökkenti. Napi 2 X 26 mg/kg p. o. dózisnál (reggel és este) 6 normál vérnyomású patkány vérnyomása maximálisan 14%-al csökken. [Módszer: Gärtnermanschette am Schwanz (Gerold et al.) Helv. Physiol. Acta 24, 58 (1966) és Drug Res. 18, 1258 (1968)]. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Orális vagy parenterális adagolás esetében hordozóanyagként pl. keményítőt, tejcukrot, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajakat, szerves oldásközvetítőket (pl. polialkilénglikolokat vagy glicerinformált), vizet, továbbá szerves vagy szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pL oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket) továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A szakirodalomból (W. Peters: „Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria", Academic Press London and New York, 1970) ismeretes, hogy a gyakorlatban használatos maláriaellenes szerek, így pl. a Cycloguanil, Pyrimethamin és Chloroquin (a fentemlített könyv 17 és 18. oldala) keresztrezisztenciát fejtenek ki (1. fentidézett könyv 344., 457. és 460. oldal), Ennek értelmében valamely törzs — mely egy maláriaellenes szer ellen rezisztenssé vált — a másik maláriaellenes szerrel szemben is rezisztenciát mutat. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek az ismert maláriaellenes szerekkel nem mutatnak keresztrezisztenciát és ezért előnyük, hogy olyan országokban is sikeresen alkalmazhatók, ahol az ismert maláriaellenes szerek már nem bizonyultak hatásosnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 20,0 g (0,281 mól) pirrolidinnek 250 ml etilénkloridban képezett oldatát 60 °C-on nitrogén-atmoszférában 30 5 perc alatt 66,5 g (0,281 mól) 0-fenil-N-(2-tiazolil)-tis-karbamátnak 4,2 liter etilénkloriddal képezett oldatához csepegtetjük és areakcióelegyet 1,5 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegy színe sárgából zöldön keresztül barnába csap át. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradé-10 kot metanolban oldjuk, aktív szénnel derítjük, diatómaföldön átszűrjük és metanolból kristályosítjuk, majd átkristályosítjuk. A kapott világossárga N-(2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamid 179—181 °-on olvad. Kitermelés: 47,1 g (0,221 mól). 15 A bázist etanolos sósavban és metanolban oldjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A kapott színtelen N-(2-tiazolil)-pirrolidino-karbotiamid-hidroklorid 233—235 °C-on olvad (bomlás). 20 A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk élő: A) 168 g (0,973 mól) 0-fenil-klór-tio-formiátot nitrogén-atmoszférában 20 perc alatt 20—25 °C-on erős keverés közben 97,0 g (0,968 mól) 2-amino-tiazolnak 25 400 ml vízmentes piridinnel képezett oldatához csepegtetünk. Világos narancsszínű kristályos csapadék válik ki. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jegesvizet adunk hozzá és szűrjük, vízzel, 3 n sósavval, vízzel, hideg metanollal és éterrel mossuk, 30 vákuumban 70 °C-on szárítjuk, A barna 0-fenil-N-(2-tiazolil)-tio-karbamát 152—159 °C-on olvad (kb. 230 °C-on részleges bomlás közben újra megdermed). A terméket 167 g (0,707 mól) etanolban aktív szénnel kezeljük. A kapott színtelen termék 148—158 °C-on 35 olvad, 165 °C-on narancs színben megdermed és kb. 250 °C-on bomlik. B) 17,3 g (100 millimól) 0-fenil-klór-tioformjátot keverés közben 10,0 g (100 millimól) 2-amino-tiazolnak 50 ml kloroform és 100 ml telített nátriumhidrogén-40 karbonát-oldat keverékével képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciótermék kiválása a sárga oldatból már 5 perc múlva megindul. A terméket szűrjük, 9: 1 arányú víz—etanol eleggyel és éterrel mossuk és metilén-45 klorid éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott színtelen 0-fenil-N-(2-tiazolil)-tio-karbamát 164 °C-on olvad, 165 °C-on sárga színeződés közben ismét megdermed és kb. 240 °C-on bomlik. 50 2. péda 9,17 ml (0,110 mól) pirrolidinnek 20 ml vízmentes etanollal képezett oldatát 20—23 °C-on keverés közben 10,0 g (0,100 mól) 2-amino-tiazolnak 50 ml vízmentes 55 etanollal képezett oldatához adjuk. Ezután 7,24 ml (0,120 mól) széndiszulfidot és 0,1 g (2,5 millimól) szilárd nátriumhidroxidot adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sötétsárga oldatot egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miköz-60 ben az oldat színe sötétbarnába megy át. A reakcióelegyet bepároljuk és vízzel elegyítjük. A képződő kristályos terméket etanolban oldjuk, az oldatot aktívszénnel derítjük, diatómaföldön átszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott sárgás N-(2-tiazolil)-pirrolidino-65 -karbotioamid 181—182 °C-on olvad. Kitermelés: 2,4 g 3