163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
9 163270 10 té való átalakításához hasonlóan ugyancsak lehetséges pl. egy kettőskötés újbóli bevitele a 16,17-helyzetbe. Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással kapott olyan (I) általános képletű új vegyületek, amelyek R2 szubsztituensként két hidrogénatomot tartalmaznak és ezzel ciklusos aminokat képviselnek, valamely savval a szokásos módon addíciós sóikká átalakíthatók. Például valamely megfelelő (I) általános képletű vegyület valamely szerves oldószerrel, mint benzol, dietiléter, metanol, etanol vagy aceton, készített oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy annak valamely oldatával kezeljük és a közvetlenül vagy egy második szerves folyadék hozzáadása, mint pl. dietiléter metanolhoz való hozzáfolyatása, után kivált sót elkülönítjük. A bázisok felszabadítása savaddíciós sóikból ugyancsak szokásos módon, ezek bázisos anyagokkal, mint például nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidrogénkarbonáttal való átalakítása útján megy végbe. Gyógyszerészeti készítmények hatóanyagaiként történő felhasználásra az (I) általános képletű szabad bázisos vegyületek helyett ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik is alkalmazhatók, azaz olyan savakkal képezett sók, amelyek anionjai a számításba jövő adagolásnál semmilyen saját gyógyászati hatást sem mutatnak, vagy a kívánt hatással rendelkeznek. Előnyös továbbá, ha a hatóanyagokként felhasználandó sók jól kristályosíthatok és nem, vagy csak kevéssé nedvszívóak. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületekből például az alábbi savakkal készíthetünk savaddíciós sókat: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, meténszulfonsav, etánszulfonsav, ß-hidroxietánszulfonsay, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, furnársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, femilecetsav, mandulasav, embonsav vagy 1,5-naftalindiszulfonsav. A találmány kiterjed az ember- és állatgyógyászatban alkalmazásra kerülő olyan gyógyszerészeti készítmények előállítására is, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű új, gyógyászatilag hatásos vegyületeket hatóanyagként valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Vivőanyagokként olyan anyagokat használunk, amelyek az enterális, pl. orális, parenterális vagy topikális beadásra alkalmasak. Erre a célra olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, bénzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények szilárd alakban, például mint tabletták, drazsék vagy kapszulák, vagy folyékony, illetve félig folyékony formában, mint oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök vagy krémek fordulhatnak elő. Adott esetben ezek a gyógyszerészeti készítmények sterilizálva vannak, és illetve vagy kisegítő anyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, továbbá az ozmózisos nyomás vagy a puffer megváltoztatására szolgáló sókat tartalmaznak. Ezenkívül e készítmények még más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az új vegyületek más értékes vegyületek előállításához kiinduló anyagokként is szolgálhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek takarmányadalékokként is felhasználhatók. A találmányt a példákban közelebbről leírjuk, ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét semmi módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek mind az előzőekben, mind pedig a következőkben Celsius-fokokban vannak megadva. A forgatóképességet kloroformban mértük; a tömény-5 ség zárójelben szerepel. Az IR-színképeket kloroformban vagy egy, zárójelben megadott oldószerben mértük; az abszorpciós sávok cm-'értékben szerepelnek. AzUV-színképeket etanolban vettük fel; az abszorpciós maximumok nm-ben vannak megadva, 5-értékek zárójelben. 10 A CeliteR R a Johns Manville International Corp., New York cég gyártmányának márkaneve. 1. példa 15 150 mg 3ß,20£-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-(N-metil-2# -klóracetamido)-5oc,17a-pregnánt (lásd a 7. példát) feloldunk 18 ml abszolút tetrahidrofuránban és 18 ml abszolút benzolban és egymásután 80 mg nátriumhidridet és 0,3 ml-t a 160 mg etanol 100 ml abszolút tetrahid-20 rofuránnal készített oldatából hozzáadunk. Az elegyet 3 óra hosszat 50°-on keverjük. A reakcióelegyet ezután etilacetáttal kezeljük és telített, vizes nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk. A bepárlás után visszamaradó nyersterméket etilacetátban kovasavgélen kroma-25 tografáljuk. Ily módon 105 mg l'-metil-2'-oxo-3ß,20?-diacetoxi-14ß, 18-(epoxietanoimino)-5a, 17<x-pregnánt kapunk. Op. aceton-hexán elegyből való kétszeri kristályosítás után 251—252°. IR: 1730, 1650, 1250 cm"1 [a]D = -100° (0,46). 30 2. példa 105 mg l'-metil-2 /-oxo-3ß,205-diacetoxi-14ß,18-(epoxi-etanoimino)-5<x,17oc-pregnánt 40 ml abszolút dietilé-35 térben 250 mg lftiumalumíniumhidriddel 5 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet ezután kevés vízzel óvatosan elbontjuk, a kivált alumíniumhidroxidról leszűrjük, metilénkloriddal utánamossuk és a szürletet bepároljuk. Ily módon 105 mg nyers l'-metil-3ß,20^-dihidroxi-40 14ß,18-(epoxietanoimino)-5a,17a-pregnant kapunk. (IR: 3600). Ezt a terméket körülbelül 15 óra hosszat szobahőmérsékleten 20 ml ecetsavanhidrid-piridin (1: 1 arányú) elegyében acetilezzük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó nyerstermé-45 ket (9: 1 arányú) etilacetát-metanol-elegyben kromatografáljuk és ily módon 50 mg l'-metil-3ß,20^-diacetoxi-14ß,18-(epoxietanoimino)-5a,17a-pregnan kapunk. Op. kétszeri kristályosítás után metanol-víz-elegyből 198— 200° (bomlás közben). 50 IR:1730,1250cm-1 .[a]D = -51O ( 0 . 37 )• 5. példa 33 mg 3ß-metoxi-3«,9a-epoxi-ll«,20$-diacetoxi-14ß-55 hidroxi-18-(N-metil-2-kloracetamido)-5ß,17«-pregnant (lásd a 8. példát) feloldunk 3 ml abszolút tetrahidrofurán és 3 ml abszolút benzol elegyben és egymásután hozzáadunk 20 mg nátriumhidridet és 0,1 ml-t 160 mg etanol 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatából. 60 Az elegyet ezután 4 óra hosszat argongáz-atmoszférában főzzük, majd a felesleges nátriumhidridet nedves éter hozzáadása útján óvatosan elbontjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk és telített, vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk. A bepárlás 65 után visszamaradó nyersterméket etilacetátban kova-5
