163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
3 163270 4 szívreható anyagok akadályozzák az aktív nátriumiontranszportot az izomrostokból azzal, hogy gátolják a membránok ATP-ázainak transzportját és ezzel ugyancsak növelik a nátriumionkoncentrációt, továbbá meggyorsítják a depolarizációt és az izomkontrakciót, az (I) általános képletű vegyületek a már említett, másfajta hatásmechanizmus révén végeredményben olyan gyógyászati hatásokhoz vezetnek, amelyek a szívreható digitális-anyagok hatásaihoz hasonlóak, ilyenek a szívösszehúzódás erősödése és a szív percenkénti térfogatának növekedése. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 oxo-csoportot jelent, és melyek kevésbé hatékonyak, olyan gyógyászatilag fontosabb (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges közbenső termékeket képviselnek, amelyekben R2 két hidrogénatomot jelent. Az utóbbi (I) általános képletű vegyületek is, különösen azok, amelyek a 20-as helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmaznak, szolgálhatnak azonban további gyógyászatilag értékes anyagok előállításánál közbenső termékekként. Új gyógyászati anyagokként és ilyen vegyületek közbenső termékeiként az olyan (la) általános képletű vegyületek bírnak különös jelentőséggel, amelyekben R/ rövidszénláncú alkil-csoportot vagy benzil-csoportot jelent és R-L, R2 , R 3 , R 5 , R 6 . R7 és R 9 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, mimellett az 5-, 7- és 16-helyzetekben a pontozott vonalaknak megfelelően és az R7, illetve R 9 szubsztituensek elmaradása mellett kettőskötések lehetnek. Az olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 oxo-csoportot jelent, különösen fontosak olyan (la) általános képletű vegyületek közbenső termékeiként, amelyekben R2 két hidrogénatomot jelent. Az utóbbi vegyületek is alkalmazhatók, mint közbenső termékek, például átalakíthatók a megfelelő félketálokká, azaz szabad 3(3-hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületekké. Ezeket és az (I), valamint (la) általános képletű vegyületek további átalakításait a későbbiekben közelebbről megvilágítjuk. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben X halogénatomot, így például klór-, bróm- vagy jódatomot, az Rx, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 R 8 és R9 szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek és az ott megnevezett kettőskötések is jelen lehetnek — valamely savmegkötő szer jelenlétében közömbös és/vagy hirdoxil-csoportot tartalmazó oldószerben ciklizálunk, kívánt esetben ezt követően a laktámcsoportot egy komplex hidrid segítségével egy ciklusos amincsoporttá redukáljuk és/vagy az R3, R 4 , R5 és/vagy R 6 észterezett hidroxil-csoportokat, a védett oxo-csoportokat vagy az R4 -ben epoxi-gyökkel együtt előforduló, éterezett hidroxil-csoportot felszabadítjuk és/vagy az R3 , R 4 , R 5 és R 6 szabad oxo-csoportokat redukáljuk és/vagy az R3 , R 4 , R 5 és R 6 szabad hidroxilcsoportokat oxo-csoportokká oxidáljuk vagy észterezünk vagy éterezünk. A fenti (II) általános képletű vegyületek találmány szerinti ciklizálásához savmegkötő szerekként előnyösen fémhidroxidokat, mint amilyen az ezüsthidroxid, nátrium- vagy káliumhidroxid, bázisos fémsókat, mint amilyen a nátrium- és káliumkarbonát, illetve nátrium-és káliumhidrokarbonát, alkálifémalkoholátokat, mint például amilyen a nátriummetilát, nátriumetilát vagy kálium-tercierbutilát, fémhidrideket, mint amilyen a nátriumhidrid, kalciumhidrid vagy lítiumhidrid, alkal-5 mázunk. A találmány szerinti reakciónál oldószerként előnyösen alifás, ciklusos vagy aromás szénhidrogéneket, különösen benzolt vagy toluolt, étereket, mint például a dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot és/vagy alkoholokat, 10 mint például a metanolt, etanolt vagy terc-butanolt használunk. A ciklizálást egy előnyös kiviteli mód szerint úgy végezzük, hogy a kiinduló anyagokat nátriumhidriddel, előnyösen benzol és tetrahidrofurán 1: 1 arányú elegyében, katalitikus mennyiségű alkohol, külö-15 nősen metanol vagy etanol, jelenlétében reagáltatjuk. A ciklizálás után kapott, az (I) általános képlet körébe tartozó laktámok, amelyekben R2 oxo-csoport, a találmány szerint redukcióval a megfelelő ciklusos aminokká alakíthatók át, amelyekben R2 két hidrogén-20 atomot jelent, és/vagy a 20-as helyzetű oxigént tartalmazó csoport és, amennyiben a 3-as, 7-es és/vagy 11-es helyzetben oxigén-csoportok vannak, ezek is önmagában ismert módon átalakíthatók. így például az (I) általános képlet körébe tartozó laktam valamely éterben, mint a 25 amilyen a dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, oldott komplex hidriddel, így pl. lítiumalumíniumhidriddel, a megfelelő ciklusos aminná átalakítható. A lítiumalumíniumhidriddel való redukciónál egyidejűleg észterezett hidroxil-csoportok válnak szabaddá. 30 Amennyiben a laktámok ilyen redukciója nem történik meg, a hidroxil-csoportok felszabadítása például alkalikus hidrolízis útján is végbemehet. A ketálozott oxo-csoportok enyhe reakciókörülmények közötti savas kezeléssel felszabadíthatók, például 70%-os vizes per-35 klórsav és jégecet elegyével szobahőmérsékleten való kezeléssel. Hasonló körülmények között egy 3ß-helyzetben 3<x,9a-epoxi-gyökkel együtt előforduló alkoxicsoport is átalakítható hidroxil-csoporttá. Szabad oxocsoportok például valamely hidrid segítségével, 40 így például tetrahidrofuránban oldott nátriumbórhidriddel vagy tri-tercier-butoxi-lítiumalumínium-hidriddel, hidroxil-csoportokká redukálhatok. Szabad hidroxil-csoportok az Oppenauer-reakció útján vagy a 6-értékű króm vegyületeivel, például piridinben oldott 45 krómtrioxiddal, oxo-csoportokká oxidálhatók. Hidroxil-csoportok önmagában ismert módon, például olyan savhalogeniddel vagy -anhidriddel, amely egy rövidszénláncú alkánsavból származtatható le, valamely tercier bázis, mint például piridin jelenlétében 50 észterezhetők. A rövidszénláncú alkanolokkal való éterezés például úgy történik, hogy az (I) általános képlet körébe tartozó mono- vagy polihidroxi-vegyületeket a megfelelő alkanol valamely reakcióképes észterével, különösen egy halogénhidrogénészterrel, például egy rövid-55 szénláncú alkühalogeniddel, valamely bázis, így valamely alkálihidrid vagy -hidroxid jelenlétében kezeljük. A kiinduló anyagokként felhasználásra kerülő (II) általános képletű ugyancsak új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 60 1 • valamely (III) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R4 ' egy védett oxo-csoportot, észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot és egy hidrogén-65 atomot, vagy egy éterezett hidroxil-csoportot 2
