163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására

1* 163268 13 14 nyi a 4,0 pH-érték beállításához szükséges. Az elegyet 2 °C hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd a levált terméket szűréssel elkülönítjük, hideg 1: 1 vizes acetonnal (60 ml), majd acetonnal (60 ml) mossuk és vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ilymódon 16,31 g (az elméleti hozam 75,4 %-a) 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat kapunk, [a]D=+270° (c = 1,2, 0,1 n sósavban). 19. példa 37,25 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-6ß-fenilacetamido-penam-3a-karbonsav-káliumsóból a 12. példában leírt módon iminoklorid-oldatot készítünk, ezt keverés közben — 55 °C hőmérsékletre hűtjük és 16,5 perc alatt, lassú egyenletes áramban hozzáadunk 360 ml 1,3-butándiolt. A reakcióelegy hőmérséklete a hozzáadás megkezdése után 5 perc alatt — 30 °C-ra emelkedik; a hozzáadás további folyamán és még további 45 percig az elegyet —32 °C és —28 °C között tartjuk. Ezután 20 ml tömény sósav és 180 ml víz elegyét adjuk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete — 5 °C-ig emelkedik. A kapott kétfázisú elegy hőmérsékletét keverés közben 0 °C-ig hagyjuk emelkedni és 22 percig, a hidrolízis teljes végbemeneteléig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegy pH-értékét 0,88 fajsúlyú ammóniumhidroxid-oldat hozzáadása útján 4,0-ra állítjuk és beoltjuk 0,3 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3oc-karbonsavval a közben 2,5 pH-értékre állított elegyet. Az ennek hatására kivált terméket a 18. példában leírt módon elkülönítjük. 15,71 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat (a beoltásra felhasznált anyag figyelembevételével számított elméleti hozam 71,2%-a) kapunk; [a]D = = +276° (c =0,88, 0,1 n sósavban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav előállítására valamely (I) általános képletű 6ß-acilamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav — ahol R^CO— legfeljebb 20 szénatomos acilcsoportot képvisel — 3-helyzetű karboxilcsoportjának megvédése, a kapott védett penicillin oldatának valamely szervetlen savhalogeniddel, mint halogénezőszerrel való reagáltatása, a kapott reakcióelegynek valamely 1—6 szénatomos alkanollal vagy a két hidroxilcsoport közötti láncban 2—4 szénatomot tartalmazó alkándiollal való elegyítése, majd savas körülmények között vízzel való kezelése, a 3a-karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása és a kapott 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav kinyerése útján, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű kiinduló vegyület 3oc-karboxilcsoportjának megvédését valamely legfeljebb 7 szénatomos alkánkarbonsawal, ennek halogenidjével vagy ennek valamely halogénezett származékával vagy egy YOC—COOH általános képletű oxálsav-származékkal, vagy ennek monohalogenidjével — ahol Y 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — való vegyes anhidrid-képzés útján eszközöljük. (Elsőbbség: 1972. március 10.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 6ß-acilamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavként 6ß-fenilacetamido- vagy 6ßfenoxiacetamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vegyes anhidridet valamely legfeljebb 7 szénatomos alkánkarbonsawal, vagy annak halogenidjével vagy ennek valamely halogénezett származékával képezzük. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 5 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vegyes anhidrid képzésére valamely legfeljebb 7 szénatomos alkánkarbonsavnak vagy e sav valamely halogénezett származékának a halogenidjét, előnyösen kloridját alkalmazzuk. (Elsőbbség: 10 1971. március 12.) 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkánkarbonsav-, illetőleg halogénezett alkánkarbonsav-halogenidként acetilkloridot, propionilkloridot vagy klóracetilkloridot alkalmazunk. 15 (Elsőbbség: 1971. március 12.) 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogénezett alkánkarbonsavhalogenidként diklóracetilkloridot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1972. február 25.) 20 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vegyes anhidrid képzésére az YOC—COOH általános képletű oxálsavalkilészter — ahol Y jelentése megegyezik az 1. igénypont szerintivel — monohalogenidjét alkalmazzuk. (Elsőbb-25 ség: 1972. február 25.) 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxálsavészter monohalogenidjeként etiloxalilkloridot vagy metiloxalilkloridot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1972. február 25.) 30 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anhidridképzési reakciót — 50 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás 35 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anhidridképzési reakciót — 20 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anhid-40 rid-képzési reakciót legfeljebb 2,5 mól-ekvivalens bázis jelenlétében folytatjuk le. (Elsőbbség: 1972. február 25.) 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként valamely szerves tercier bázist alkalmazunk. (Elsőbbség: 1971. már-45 cius 12.) 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként N,N-dimetilanilint vagy N,N-dietilanilint alkalmazunk. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 50 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként valamely klórozott szénhidrogént alkalmazunk. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás 55 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként metilénkloridot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1971. március 12.) 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ß-acil-60 amido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav vegyes anhidridjét ez utóbbi vegyületre számítva 1—1,5 ekvivalens savhalogeniddel való reagáltatás útján képezzük. (Elsőbbség: 1972. február 25.) 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja, amelynek során valamely 6ß-acilamido-2,2-7