163235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxil-csoportot tartalmazó 6-aminopenicillánsav-származékok, valamint ezek sóinak előállítására

5 163235 6 (— 25) °C-on tartjuk 60 percig, majd 0 °C-on további 60 percig. A reakcióélegy ekkor a-klórkarbonil-benzil-penicillint tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on kevertetjük egy órán keresztül, majd 10 ml benzilalkohol és 10 ml piridin elegyét adjuk hozzá. A hőmérsékletet ezután 4- 5 °C-ra emeljük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 0 °C-on 20%-os vizes káliumhidrogénkarbonátoldatot adunk a reakciókeverékhez, úgy, hogy a pH érték 7—7,5 között legyen, majd 1 órán át (0)—( + 5) °C-on keverjük az elegyet. A keletkezett fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml metilénkloriddal kirázzuk. Ezután az elválasztott vizes fázist 100 ml butanollal fedjük, majd 0 °C-on 20%-os vizes sósavval az elegy pH-értékét 1,8—2-re állítjuk be. A két fázist ismét elválasztjuk és a vizes fázis 2 X 30 ml butanollal történt kirázása után az egyesített butanolos oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, (50 g), szűrjük, majd az oldat pH-ját trietilaminnal 7—7,5-re állítjuk, és ledesztilláljuk a butanol térfogatának a felét, 20—25 °C-on. Ezután 100 ml acetont adunk a maradékhoz és dietilecetsav-nátrium 40 %os,butanolos oldatával a pH értéket 7—7,5-re állítjuk be erős keverés közben, mikoris kiválik kristályos, jól szűrhető formában 7 g (55,5%) a-karboxi-benzilpenicillin-dinátrium. A termék jodometriás titrálással 92% tisztaságú, IR spektrumú az 1600 és 1750 m/x-nál a jellegzetes sávokat adja. 2. 7 g a-amino-benzilpenicillint 70 ml metilénkloridban szuszpendálunk, majd 5,6 ml trietilamint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután 0 °C-on 2,4 g piridinklórhidrátot és 1,8 ml piridint adunk hozzá, 20 ml diklórmetánban oldva. Ezután —20 °C-on 4,5 g fenil-malonildikloridot adagolunk hozzá 40 ml metilénkloridban oldva. A reakcióelegyet 60 percig — 20 °C-on, majd további 1 órán át 0 °C-on tartjuk. A reakcióélegy «-(«'-fenil-,a'-klórkarbonil)-acetamido-benzilpenicillint tartalmaz, kevés nem reagált fenil-malonil-diklorid jelenlétében. A reakcióélegyhez ezután 7 ml benzilalkohol és 4 ml piridin elegyét adjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük +10 °C-on. Ezután 0 °C-on 2n sósavval az elegy pH értékét 1,5—2-re állítjuk be. A termék sárgásfehér amorf por formájában kiválik. A termék 5 g a-(a'-fenil,a'-karboxi)-acetamido-benzilpenicillin. O. p. 110—120 °C (bomlik). (Kitermelés: 49,0%.) N%=8,0 (elm. 8,2). A kapott dikarbonsav 5% nátriumbidrogénkarbonáttal dinátriumsóvá alakítható. A dinátriumsót készíthetjük az 1. példában leírt eljárással, így a reakcióelegyből kiszűrt szabad dikarbonsavat butanolban oldjuk és a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. Kristályos, jól szűrhető és nagytisztaságú dinátriumsót kapunk. Jodometriás titrálással 90% tisztaságú anyagnak felel meg. 3. 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-t 50 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 5,6 ml (0,04 mól) trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és az oldathoz 2,4 g (0,02 mól) piridinklórhidrátnak és 1,8 ml piridinnek 20 ml metilénkloridban levő oldatát adjuk. Az elegyet —30 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 5,0 g (0,02 mól) p-klórfenil-malonil-dikloridnak 50 ml metilénkloridban készített oldatát. A kezdetben vörös színű oldat 30 perc után teljesen kivilágosodik. A keverést (— 10, — 5) °C-on még 1/2 órán át folytatjuk, majd 0 °C-on 20%-os vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal megbontjuk a savkloridot. A rétegeket elválasztjuk egymástól; a káliumbidrogénkarbonát-oldatot etilacetáttal fedjük és 0 °C-on sósavval megsavanyítjuk. Az etilacetátos réteget 5 elválasztjuk a vizes rétegtől, majd az etilacetátos részt telített nátriumklorid oldattal kirázzuk. A vizes rész bepárlása után 4 g a-karboxi-p-klór-benzilpenicillin-dinátriumot kapunk. (Kitermelés: 44%.) A dinátriumsót készíthetjük az etilacetátos oldatból, 10 azt megszárítjuk magnéziumszulfáton, szűrjük, trietilaminnal a pH-t 7—7,5-re állítjuk be, majd az oldatot a felére bepároljuk az 1. példában megadott körülmények szerint és acetonnal keverve dietilecetsav-nátriummal kicsapjuk a dinátriumsót, szűrjük és acetonnal 15 mossuk. Analízis: N% =6,0 Cl% =7,3 (elm. 6,0; 7,5). Jodometriás titrálással 92% tisztaságúnak felel meg. 4.7 g (0,02 mól) a-amino-benzilpenicillint szuszpendálunk 70 ml metilénkloridban és hozzáadunk 5,6 ml trietilamint (0,04 mól). Szobahőmérsékleten keverjük, 20 amíg oldatba megy, ezután 0 °C-ra hűtve 2,4 g (0,02 mól) piridinklórhidrátnak és 1,8 ml (0,02 mól) piridinnek 20 ml diklórmetánban levő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet — 30 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,0 g (0,02 mól) p-klór-fenil-malonil-díklo-25 ridnak 50 ml metilénkloriddal készült oldatát. 1 óra múlva 0 °C-on 2n sósavval megbontjuk a savkloridot. A sárga kristályos anyagot leszűrjük, jól kimossuk desztillált vízzel és megszárítjuk. A termék 8,5 g a-[(a'-karboxi)-a'-(p-klórfenil)]-acetamido-benzilpenicillin. 30 (Kitermelés: 78%.) Az így kapott dikarbonsavat etilacetátban oldjuk és nátriumhidrogénkarbonáttal kirázzuk a dinátriumsót, majd a vizes oldat elválasztása és bepárlása után 7,5 g (64,5 %) a-[(a'-karboxi)-a'-(p-klórfenil)]-acetamido-ben-35 zilpenicillin-dinátriumot kapunk. Analízis: N% =6,9; Cl% =5,8 (elm. 7,1; 6,0). Jodometriás titrálással 80% tisztaságnak felel meg. 5. 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-ból és 5,0 g (0,02 mól) o-klórfenil-malonil-dikloridból a 3. példában leírt eljárás 40 szerint készítjük az a-klórkarbonil-klórbenzil-penicülin trietilaminsóját metilénkloridos oldatban. A továbbiakban a 3. példában leírt eljárás szerint dolgozva kapjuk az a-karboxi-o-klór-benzilpenicillin-dinátriumot. Kitermelés: 3,8 g; (41,6%). 45 Analízis: N%=6,0; Cl%=7,3 (elm. 6,0; 7,5). 6. 7 g (0,02 mól) oc-amino-benzilpenicillinből és 5,0 g (0,02 mól) o-klór-fenil-malonil-dikloridból a 4. példában leírt eljárás szerint készítjük az <x-[(a'-klórlarbonil)-a'-(o-klórfenil)]-acetamido-benzilpenicillin trietilamin-só-50 ját, metilénkloridos oldatban. A továbbiakban a 4. példa szerint preparáljuk ki az a-[(a'-karboxi)-«'-(o-klórfenil)]-acetamido-benzilpenicillin-dinátriumot. Analízis: N% =6,8 Cl % =5,6 (elm. 7,1; 6,0) Kitermelés: 8,2 g; (70,6 %). 55 7. 22 g (0,05 mól) a-karboxi-benzilpenicillin-dinátriumot 220 ml vízben + 5 °C-on oldunk és a pH-t telített nátriumkarbonát oldattal 7—7,5-re állítjuk. Az oldatot kétszer 100 ml butanollal kirázzuk, majd a vizes részt 250 ml butanollal fedjük, 0 °C-ra hűtjük és 60 sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk egymástól és a vizes részt még kétszer 50 ml butanollal kirázzuk. Az egyesített butanolos oldatot 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd az elválasztott butanolos részt megszárítjuk magnéziumszulfáton, szűr-65 jük és 0 °C-on trietilaminnal a pH-t 7—7,5-re állítjuk. 3