163233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indok- 3-IL-ecetsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 163233 4 —a bomlékony és nehezen kezelhető közbenső termékek izolálása nélkül — iparilag is egyszerűen és könnyen előállítható, lehetségessé teszi a szelektív N'-acilezést egyszerű körülmények között; önmagában is alkalmas indol-szintézisre; más indol-szintézisre alkalmas oxovegyületekkel könnyen lecserélhető; közvetlenül is bevihető indol-szintézishez; N'-acilezés után az izopropilidén-csoport egyszerű módon történő eltávolításával — az N'-acil-csoport ártalma nélkül — N^acil-N'-aril-hidrazinná vagy annak klórhidrátjává alakítható. Az N'-helyettesített fenilhidrazonok gyűrűzárása mérsékelt körülmények között, még szobahőmérsékleten is megvalósítható, s ez tetemes termelésnövekedéshez vezet. A legtöbb arilhidrazin — így pl. a p-metoxi-fenil-hidrazin is —meglehetősen instabil vegyület, így izolálásával és az izolált termékből történő hidrazon-képzéssel körülményesebben kaphatjuk meg a kívánt intermediert. Azt találtuk, hogy a p-metoxi-fenil-hidrazinszulfonsav-nátrium vizes-sósavas-alkoholos rendszerben való hidrolízise, majd a reakcióelegy nátriumkarbonátoldattal történő semlegesítése után a választott oxovegyület, az aceton adagolásával a hidrazon kristályosan kinyerhető a vizes-alkoholos oldatból. Az így nyert hidrazont megfelelő oldószerben oldva, az oldat vízmentesítése után közvetlenül végrehajtható az N^acilezés. A reakcióelegy feldolgozásával nyert aceton-N'-acil-N'-aril-hidrazon közvetlenül is felhasználható indolszintézishez. Az eljárás további előnye, hogy az acilezés után a reakcióelegyhez vizes sósavat adva az izopropilidéncsoport eltávolítható és apoláros oldószer alkalmazása esetén az N'-acü-N'-aril-hidrazin-klórhidrát kinyerhető. A kinyert N'-acil-N^aril-hidrazin-klórhidrátból vagy közvetlenül készíthető a kívánt N-acil-indol-3-il-ecetsavszármazék, vagy a klórhidrátból felszabadítható N1 -acil-N'-aril-hidrazinból juthatunk el a kívánt N-acil-indol-3-il-ecetsav származékokhoz. Találmányunk tárgyát képezik az eljárások az I általános képletű új vegyületek, melyek a kémiai irodalomból még nem váltak ismeretessé, előállítására. E vegyületek önmagukban, vagy organotrop sóik formájában kerülhetnek alkalmazásra tabletta, drazsé, kapszula, kúp, porkeverék, emulzió, szuszpenzió stb. formájában, parenterális, perorális vagy rektális adagolással. A vegyületek egyes reprezentánsai az állatgyógyászatban kerülhetnek alkalmazásra vagy állatbetegségek megelőzésére, premixekben való adagolással. Találmányunk illusztrálására az alábbi példákat adjuk meg, anélkül, hogy találmányunkat a példákban részletezett eljárásokra korlátoznánk. A következő származékokat vizsgáltuk: A) l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav B) l-(2-bróm-4-tiazolil-karbonil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav C) l-(2-klór-4-tiazolil-karbonil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav. 1. Toxicitás Toxicitást mindkét nemű 22—25 g-os egereken vizsgáltunk. Az anyagot per os adagoltuk és 24 órán át figyeltük az elhullást. Egy-egy dózist 5—5 egérnek adagoltunk ; LD50 értéket Behrens képletével számoltuk: Vegyület LD50 mg/kg 5 A 1000 B 1000 C 750 2. Gyulladásgátló hatás vizsgálata a) Kaolin ödéma gátlása Kísérleteinket 110—130 g-os nőstény patkányokon .végeztük, melyek 24 órát éheztek. A jobb hátsó lábba intraplanárisan injiciáltunk 5%-os kaolin szuszpenzió-15 ból 0,1 ml-t és mértük a lábfej átmérőjének változását. Kaolin hatására az állat lábfeje megduzzad; a lábfej átmérőjét a 2. és 5. órában mértük. Az anyagokat per os adagoltuk 10—10 állatnak 60 perccel a kaolin injiciálása előtt. Mértük a kontroll és kezelt állatok lábfejének 20 átmérőjét és a gátlás mértékét a kontroll és kezelt állatok lábfej növekedésének különbségéből számoltuk. Szignifikanciát Student t teszttel számoltunk. Csak a szignifikánsan különböző értékeket adjuk meg. B vegyület 100 mg/kg-ban 18,3 %-os gátlást okoz, ez 25 szignifikáns; C vegyület 50 mg/kg-ban 23 %-os gátlást okoz, ez szignifikáns. Összehasonlításképpen megemlíthető, hogy az ismert antiphlogisticum a Na salycilicum 50 mg/kg dózisban 30 hatástalan. b) Carragenin ödéma gátlása Kísérleteinket 110—130 g súlyú nőstény patkányokon 35 végeztük, melyek 24 órát éheztek. A jobb hátsó lábba intraplantárisan injiciáltunk 0,5 %-os Carragenin szuszpenzióból 0,1 ml-t. Mértük a lábfej átmérőjének változását, mely a kaolin adásához hasonlóan jelentősen megduzzad. A mérések értékelése a kaolinnal végzett 40 vizsgálatokkal azonosan történt. A szignifikáns értékeket a következő táblázatba foglaltuk: Vegyület Dózis mg/kg Gátlás % C 100 18,4. 45 Na salycilicum legkisebb hatásos adagja 100 mg/kg per os. c) Vatta granuloma Kísérleteinket 140—160 g-os hím patkányokon végeztük. Éter narcosisban az állatok hátbőre alá 25 mg steril vattagolyót ültettünk; l-l db-ot helyeztünk el a gerincoszlop 2 oldalán. 8 nap múlva az állatokat leöltük, a vattagolyókat kiszedtük és ezeket szárítottuk 5 órán át 50 °C-on. Az állatokat naponta kezeltük a vizsgált anyaggal, egy-egy dózist 10—10 patkányon vizsgáltuk. Minden csoporthoz kontroll tartozott, mely anyagot nem kapott. A golyókon kötőszövet képződik a szervezetben és ezt a gyulladásgátlók gátolják. A különbség szignifikanciáját Student t teszttel számoltuk. A szignifikáns gátlás értékeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Vegyület Dózis mg/kg Gátlás % C 100 18,4 65 Natriumsalycilat 100 29. 2
