163230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[omega-(kumarin-7-IL-oxi)-alkil]-piperazin származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LilRAS A bejelentés napja: 1972. V. 11. (BO—1375) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. V. 14. (P 2123 924.7) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. XI. 29. 163230 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/04 C 07 d 51/70 C 07 d 7/28 ^ \ Feltalálók: Dr. WITTE Ernst-Christian vegyész, Mannheim, Dr. STACH Kurt vegyészmérnök, Mannheim-Waldhof, Dr. THIEL Max vegyész, Mannheim, Dr. ROESCH Androniki farmakológus, Lampertheim, Dr. ROESCH Egon farmakológus, Lampertheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim-Waldhof, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 4-[oj-(kumarin-7-il-oxi)-alkil]-piperazin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű, ahol Rí hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, R2 kis szénatomszámú alkil-csoport, R3 fenil- vagy benzil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszá- 5 mú alkil- ill. alkoxi-csoporttal szubsztituálva és n 1 és 3 közötti egész szám, 4-[<w-(kumarin-7-il-oxi)-alkil]-piperazinok, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható sóinak előállítására, valamint az eljárás továbbfejlesztése 10 ödémaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek vízhajtó hatásúak, és a megnövekedett hajszálér-permeabilitást leszállítják. Hisztamin és szerotonin fel- 15 szabadulását, illetve hatását is elnyomhatják, ezáltal gyulladásgátló és allergiaellenes hatásuk is van. Hasonló kémiai szerkezetű vegyületeket ismertet az 1 601 591 sz. francia és 723 áll sz. bel- 20 ga szabadalmi leírás, valamint Cronenberger és munkatársai, Chim. Therap. 5—7 (1966) 289^-291. Hasonló hatással rendelkezik a benzaron, 2--etil-3-(4'~hidroxi-benzoil)-benzofurán, amelyet a 25 periferikus hajszálér-edényrendszer megbetegedéseinek kezelésére használnak. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol 30 n és R3 a fenti jelentésű és X halogénatom, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Rt és R2 a fenti jelentésű, kondenzálunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R2, n és X a fenti jelentésű, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R3 a fenti jelentésű, kondenzálunk, majd a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk. A szabaddá váló HX sav megkötésére előnyösen savmegkötő reagensek, pl. alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonátok, ill. -hidroxidok jelenlétében dolgozunk, a reakciókomponensek egyikét só alakjában is adagolhatjuk. A kondenzációt célszerűen inert oldószerben, pl. acetonban vagy metilketonban, dimetilformamidban, dimetilszülfoxidban, alkoholban vagy aromás szénhidrogénben (mint benzolban vagy toluolban) hajtjuk végre. A farmakológiai szempontból elfogadható savakkal, pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, tejsavval, citromsavval vagy alkilszulfonsavval képzett sók előállítására az anyagokat a megfelelő savakkal reagáltathatjuk. Gyógyászati készítmények előállítására a találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyászati vivő-, aroma-, víz-és színezőanyagokkal keverjük össze, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy a megfelelő segédanyagok adagolása mellett víz-163230