163229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[omega-(flavon-7-IL-oxi)-alkil]-piperazin származékok előállítására

163229 1. példa 1 -fenü-4-[3-(flavon-7-ü-oxi)-propilj-piperazin 35,7 g (0,15 mól) 7-hidroxi-flavon, 22,8 g (0,165 mól) porított száraz káliumkarbonát és 800 ml abszolút metiletilketon keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük. Kevés káliumjodíd hozzáadása után 41,6 g (0,165 mól) l-fenil-4-(3-klórpropil)-piperazint csepegtetünk hozzá, 300 ml abszolút metiletilketonnal utánaöblítjük, majd keverés közben 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroformban (vagy más vízzel nem elegyedő oldószerben) felvesszük. A szűrőlepényt vízben oldjuk, és a vizes fázist kloroformmal (vagy más vízzel nem elegyedő oldószerrel) extraháljuk. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, majd 1 n nátronlúggal többször extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A visszamaradó terméket izopropilalkoholból kristályosítjuk át. Hozam 35 g (az elméletinek 53%-a), op.: 151—153 °C. A szokásos módon előállított hidroklorid 258— 260 °C hőmérsékleten olvad, vizes etanolból történő átkristályosítás után. l-(3-klórpropil)-4-(2-metilbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 68%-a, op.: 113—115 °C (izopropilalkoholból); dihidroklorid: op.: 246—248 °C (vizes etanol-5 ból). l-(2-metoxibenzil)-4-[3-(flavon-7-il-oxi)-propilj-piperazin 10 1 -(3-klórpropil)-4-(2-metoxibenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 41%-a, a dihidroklorid olvadáspontja 256 °C (vizes etanolból). 15 l-(2-klórbenzü)-4-[2-(flavon-7-il-oxi)-etü]-piperazin l-(2-klóretil)-4-(2-klórbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 40%-a, 20 op.: 106^108 °C (izopropilalkoholból); dihidroklorid: op.: 260—262 °C (vizes etanolból). l-(2-klórfenil)-4-[3-(flavon-7-il-oxi)-25 -propil]-piperazin l-(3-klórpropil)-4-(2-klórfenil)-piperazinból és 7-hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 63%-a, a hidroklorid olvadáspontja 242—245 °C (vizes 30 etanolból). 2. példa Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. l-benzil-4-[3-(flavon-7-il-oxi)-propüj-piperazin l-(3kklórpropil)-4-benzil-piperazinból és 7--hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 87%-a, op.: 108—110 °C (izopropilalkoholból átkristályosítva) ; dihidroklorid: op.: 264—267 °C (vizes etanolból). l-(2-klórbenzil)-4-[3-(flavon-7-il-oxi)-propilj-piperazin l-(3-klórpropil)-4-(2-klórbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 40%-a, op.: 106—107 °C (izopropilalkoholból); dihidroklorid: op.: 251—252 °C (vizes etanolból). l-(4-klórbenzol)-4-[3-(flavon-7-il-oxi)-propilj-piperazin l-(3-klórpropil)-4-(4-klórbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-flavonból, hozam az elméletinek 72%-a, op.: 94—97 °C (izopropilalkoholból); 60 dihidroklorid: op.: 264—26Í °C (vizes etanolból). l-(2-metilbenzil)-4-[3-(flavon-7-il-oxi)-propil]-piper azin 3. példa 35 15,5 g (50 mmól) 7-(3-klór-propiloxi)-flavon, 10,1 g (0,1 mól) abszolút trietilamin, 8,1 g (50 mmól) 1-fenilpiperazin és 80 ml abszolút tetrahidrofurán elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet leszűrjük. A szü-40 redéket tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Víz hozzáadása után a kapott elegyet két órán át keverjük, majd a szilárd terméket leszívatjuk és szárítjuk. Ezután a maradékot kis mennyiségű kloroformban fel-45 vesszük, és ligroin lassú hozzáadásával kicsapjuk. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítva 150—152 °C olvadáspontú 1. példa szerinti terméket kapunk. Kitermelés 8,9 g. A kiindulási anyagként használt 7-(3^klór-50 -propiloxi)-flavont a következőképpen állítjuk elő: 26 g (0,1 mól) 7-hidroxiflavon, ,15,2 g (0,11 mól) porított száraz káliumkarbonát és 200 ml abszolút metiletilketon elegyét 2 órán át visszafo-55 lyatás közben forraljuk, majd lehűtjük kissé, és 17,3 g (0,11 mól) l-klór-3-bróm-propánt és 0,2 g káliumjodidot adunk hozzá kis részletekben, majd a kapott elegyet 7 órán át tovább forraljuk visszafolyatás közben. Leszívatás után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a folyékony maradékot kloroformban felvesszük, híg nátriumhidroxid-oldattal többször kirázzuk, majd semlegességig mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A sárga és 65 nagykristályos maradékot 500 ml izopropanolból