163185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-aril-2-aminoalkoxi-sztirolok előállítására

163185 bői vagy 2-hidroxiacetofenonokból az alábbi vegyületek keletkeznek: 2-(2-ddmetilaminoetoxi)-benzaldehid fp-0,05 = 110 °C, 2-(2-dimetilaminoetoxi)-acetofenon fp.o,o5 = 103—105 °C, 2-(3-dimetilaminopropoxi)-benzaldehid fp.o,o6 = 109—112 °C, 2-(3-dimetilaminopropoxi)-acetofenon fp.o,4 = 130 °C. A c) eljárásban használt V általános képletű foszfonsavészterek a következő módon állíthatók elő. XVI általános képletű vegyületeknek VIII általános képletű vegyületekkel való bázikus alkilezésével IV általános képletű aldehideket vagy ketonokat kapu'nk. Ezeket komplex hidridekkel, előnyösen nátriumbórhidriddel metanolban, a megfelelő alkoholokká, majd azokat szervetlen savhalogenidokkal, pl. tionilkloriddal, a megfelelő XVII általános képletű halogénvegyületekké — ebben a képletben R2, R3, R4, R5,

B®, R7 és n a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot, elsősorban klór- vagy brómatomot jelent — alakítjuk át. A XVII általános képletű vegyületeket általában jól kristályosodott állapotban kapjuk hidrokloridként. Ezeket a sókat iners oldószerben, pl. benzolban, mólonként kétszeres mennyiségű nátriumdialkilfoszfittal, Michaelis és Becker módszerével (Houben—Weyl: „Methoden der organischen Chemie", 4. kiad., XII. kötet, 1. rész, p. 447) V általános képletű vegyületekké alakítjuk át. A d) eljárásban alkalmazott VII általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel [vö. L. Horwitz: J. org. Chem. 21, 1039—1041 (1956)] állíthatok elő. A VIII általános képletű vegyületek az irodalomból ismeretesek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az e) eljárásban használt IX általános képletű kiindulási anyagok előállíthatók pl. a megfelelő 2-(2-acetoxisztiril)-arilok és benzolszulfonsav-2-Jhalogénetilészterek reakciójával káliummetilát jelenlétében, toluolban. Ilyen módon pl. a következő kiindulási vegyületeket állítottuk elő: 2-[2-(2-klóretoxi)^sztiril]-piridin, op. 57—59 °C, 2-[2-(2-klóretoxi-sztiril]-kinolin, op. (hidrokloridé) 200—202 °C. Az f) eljárás XI általános képletű foszforilidjeinek alapját képező foszfóniumhalogenidek trifenilfoszfinnak XVIII általános képletű halogénmetil-vegyületekre gyakorolt hatása révén állíthatók elő. így pl. a (3,5-dimetilizoxazolil-4)-metil-trifenil-foszfóniumkloridot 3,5-dimetil-4--klórmetilizoxazolból és trifenilfoszfinból állítjuk elő az elméleti hozam 89%-ával, színtelen kristályok alakjában. A II általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai sajátságaik vannak. Elsősorban érzéstelenítő hatásúak a morfin mellékhatásai 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nélkül, ezenkívül jó nyugtató és izomfészültségét feloldó hatásuk is van. Fiziológiai hatás szempontjából lényeges a bázikus oldallánc orto helyzete a benzolmagon. így például az ismert izomer-4-aminoalkoxisztiroloknak [(vö. Cavallini, és munkatársai, II Farmaco, Ed. Sei. 9, 405—415 (1954) és P. Montegazza és munkatársai, Arch, intern, pharmacodyn. 103, 371—309)] egyáltalán nincs érzéstelenítő hatásuk. Az irodalmi adatok szerint ezek antinikotin és antihisztamin hatásúak. Az I általános képletű vegyületek érzéstelenítő hatását Chen és Beckmann forró lemez módszerével [(Science 113, 631 (1951)1 vizsgáltuk. Ennek során 10—10 egérből álló csoportokat 56 °C-os fűtött lemezen hő okozta fájdalomnak tettünk ki. A kísérleti állatok normális körülmények között 20 másodperc alatt reagáltak. Az érzéstelenítő hatást annak alapján értékeltük, hogy egy bizonyos adagra a kísérlethez felhasznált állatok hány százaléka nem reagált 50 másodpercen belül. ED50 az az adag, amelynek beadása esetén az egerek 50%-a nem reagál a hő okozta fájdalomra. A hatóanyagokat perorálisan adtuk be. Az új vegyületek csak kevéssé toxikusak. A heveny toxicitást egereken határoztuk meg. 10— 10 egérből álló csoportok kaptak egyre növekvő adagolásban perorálisan hatóanyagot. Az LD50-et, azt az adagot, amelynek beadása után az egerek 50%-a 14 napon belül elpusztult, a kapott értékekből számítottuk ki. Különösen erős érzéstelenítő hatása volt a következő anyagoknak: 2-[2-'(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril]-pirazin-monohidroklorid, 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)^sztiril]-kinolin-monohidroklorid, 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril]-6-metil-piridin-monohidroklorid, 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril]-piridin^monohidroklorid, 5-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril]-3-metil-izoxazol-hidroklorid, 5-[2-(2-dim.etilaminoetoxi)-sztiril]-3-fenil-izoxazol-hidroklorid, 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-j

sztiril]-1-imetilbenzimidazol-dihidroklorid, 2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztilbén-hidroklorid, 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril]-furán-hidroklorid, 2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril]-tiofén-tddroklorid, l-(2-dimetilaminoetoxifenil)-2-(piridil-2)-propén-1-monohidroklorid, 2- [2-(2-metilaminoetoxi)-sztiril] --piridin-dihidroklorid és 2-[2-(2-morf olinoetoxi)-sztiril]-piridin-dihidroklorid. Az anyagok EDso-értéke perorális alkalmazás esetén 10—-60 mg/kg, egérben. Az anyagok csak kevéssé toxikusak, pl. a következő anyagok LDso-értéke 500—800 mg/kg, egérben: 2- [2-(2-dimetilaminoetoxi)-sztiril] -