163175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

163175 A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként felhasználható oly (II) általános képletű vegyületek, amelyek A helyén metiléncsoportot (—CH2—) tartalmaznak, vagyis a (II/a) általános képletnek megfelelő, az 1-helyzetben helyettesítetlen 1,4-benzodiazepin-származékok — ahol Rí és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű 2,3-dioxo-piperazino-benzofenon-származékot — ahol R| és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hidrolízisnek vetünk alá. Ennek az eljárásnak a gyakorlati kivitele oly módon történhet, hogy az említett (IV) általános képletű 2,3-dioxo-piperazino-benzofenon-származékot valamely oldószerben, hidrolizálószer jelenlétében melegítünk, amikor is a kívánt (II) általános képletű, az 1-helyzetben helyettesítetlen 1,4-benzodiazepin-származék képződik. Oldószerként erre a célra pl. víz, metanol, etanol, propanol vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakció lefolytatására alkalmas hidrolizálószerek példáiként a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, lítiumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát és hasonlók említhetők. A reakciót általában melegítéssel, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. Az említett (IV) általános képletű 2,3-dioxo-piperazino-benzofenon-származékok új vegyületek; jó termelési hányadokkal állíthatók elő pl. oly módon, hogy valamely (V) általános képletű piperazino[l,2-a]indol-származékot — ahol Rí és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oxidálunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy ezek a példák csupán az eljárás egyes előnyös foganatosítási módjainak részletesebb magyarázatára vannak hivatva, semmiképpen sem tekinthetők azonban korlátozó jellegűeknek a találmány terjedelme szempontjából. 1. példa 20 g 2-(2",3"-dioxo-piperazino)~5-klór-benzofenon és 240 g 95%-os etanol elegyét keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyhez további forralás közben 12 g nátriumhidroxid 30 g vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet eközben, valamint még további 1 óra hosszat keverjük és forraljuk. Ezután 300 g vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a forralást még 20 óra hosszat folytatjuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután az etanol főtömegének eltávolítása céljából részlegesen bepároljuk és a maradékot kikristályosítjuk. Ebből a célból 300 g vizet adunk a maradékhoz, 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és 100 g vízzel mossuk. Ily módon 15 g nyers 5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Ezt a nyers kristályos terméket vizes 70%-os etanolból átkristályosítjuk; 13,2 g 5-fenil-5 -7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-'benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 172—173 °C. E kristályosítás szűrletéből további bepárlás és kristályosítás útján 0,9 g második kristály-generációt kapunk, amelynek olvadáspontja ugyan-10 csak 172—173 °C. 2. példa 25,6 g káliumhidroxid 28& ml vízzel készített 15 oldatához 30 g 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-5-klór-benzofenont és 115 g metanolt adunk 40 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet ezután 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott reakcióelegyet betöményítjük és lehűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd 1,9 liter vízben szuszpendáljük és a szuszpenzióhoz 5 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 160 g „5

10%-os kénsavat. A csapadék ennek hatására oldódik, az oldatot leszűrjük, és a szűrletet vizes 5%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjük, majd 30 percig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és meg-30 szárítjuk. Ily módon 21,05 g 5-fenil-7-klór-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepint (az elméleti hozam 89,8%-a) kapunk, amely 170—171 °C-on olvad. 20 35 50 3. példa Az 1. és 2. példában leírttal egyező módon, de kiindulóanyagként az ott említett 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-5-klór-benzofenon helyett egyenér-40 tékű mennyiségű 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-5--klór-2'-fluor-benzofenont alkalmazva, 5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amely 161—163 °C-on olvad. Hozam: « 88,9%. 45 4. példa Az 1. és 2. példában leírttal egyező módon dolgozunk, de kiindulóanyagként az ott említett 2--(2",3"-dioxo-piperazino)-5-klór-benzofenon helyett egyenértékű mennyiségű 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-2',5-diklór-benzofenont alkalmazunk. Ily módon 5-(o-klórfenil)-7-klór-2,3-di-55 hidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amely 175 —177 °C-on olvad. Hozam: 85,3%. 5. példa fii} Az 1. és 2. példában leírt módon dolgozunk, de kiindulóanyagként az ott említett 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-5-klór-benzofenon helyett 2--(2",3"-dioxo-piperazino)~5-trifluormetil-benzo-65 fenont alkalmazunk; ily módon 5-fenil-7-triflu-