163173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-1H-pirazolo[3,4-b-]piridin-5-karbonsavak,alkilésztereik és svaddiciós sóik előállítására
163173 Egy R2 N = C—CH2 —CH—NH—N=C -R5 "Re V általános képletű aldehid- vagy ketonhidrazin gyűrűzárásával — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és R5 és Re hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkilcsqportot jelent — előállítunk egy IV általános képletű 5-aminopirazolt. Ebből a célból az V általános képletű vegyületet iners oldószerben, például butanolban vagy etanolban, előnyösen egy alkálifémalkoholát katalizátor jelenlétében 90—130 °C-on melegítjük. Ezután a IV általános képletű 5-aminopirazolt egy Alk—OCH=Cc COOAlk COOAlk VI VI általános képletű alkoximetilénmalonsavészterrel — ebben a képletben Alk kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — melegítjük, előnyösen 120 °C körüli hőmérsékleten. A keletkező VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Alk, Rí és R2 a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben, például difeniléterben körülbelül 230—260 °C-on ciklizáljuk, a képződött alkoholt közben ledesztillálva; így a 4-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyület keletkezik. Ezt azután alkilezzük azáltal, hogy iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, alkálifémkarbonát jelenlétében egy alkilhalogeniddel kezeljük, és így megkapjuk a II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rí, R2 és Alk a fenti jelentésűek. Ügy is eljárhatunk, hogy az említett 4-hidroxivegyületet alkilezés helyett néhány óra hoszszat visszafolyatás közben egy foszforhalogeniddel, például foszforoxikloriddal forraljuk a III általános képletű közbülső vegyület kialakítására — ebben a képletben R, Rí, R2 és X a fenti jelentésűek. Az I általános képletű termékeket ezután vagy a II általános képletű, vagy a III általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R, Rí, R2 és X a fenti jelentésűek — állítjuk elő, azokat ammóniával vagy a megfelelő HNc ,R3 -R4 IX IX általános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatva. Ezt a reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Olykor előnyös lehet autoklávot használni. Az I általános képletű vegyületek savakkal addíciós sókat képeznek, ezek előállítása is része a találmánynak. Ilyen sók többek között a hidrohalogenidek (különösen a hidrokloridok és a hidrobromidok), szulfátok, nitrátok, borátok, foszfátok, oxalátok, tartarátok, maiátok, citrátok, 35 acetátok, aszkorbátok, szukcinátok, benzolszulfonátok, metánszulfonátok, ciklohexánszulfamátok és tolüolszulfonátok. A savaddíciós sók gyakran kényelmes módszert szolgáltatnak a termék 5 izolálására, például a sót olyan alkalmas oldószerben alakítjuk ki és csapjuk le, amelyben a só oldhatatlan, majd a só elválasztása után lúggal, például báriumhidroxiddal vagy nátrhimhidroxiddal, felszabadítjuk az I általános kép-10 létű bázist. Ezután más sók állíthatók elő a szabad bázisból azt egyenértékű savval reagáltatva. A találmány szerint előállított új vegyületek a központi idegrendszerre csillapítótag hatnak, és nyugtatószerekként vagy ataraktikusokként hasz-15 nálhatók nyugtalanság vagy feszült idegállapot megszüntetésére a klórdiazepoxidhoz hasonló módon. Erre a célra egy I általános képletű vegyület vagy ilyen vegyületek keveréke vagy nem toxikus, gyógyászatilag elviselhető savaddíciós 2* sóik perorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók hagyományos adagolási alakban, például tablettában, kapszulában, injekcióban stb. Napi egyetlen adag vagy előnyösen 2—4 megosztott adag adható be 1—50 mg/kg testsúly, előnyösen 2—15 mg/kg testsúly mennyiségben. A készítmények a szokásos módon állíthatók elő, perorális vagy parenterális alkalmazásra szánt adagolási egységenként körülbelül 10—250 mg hatóanya.- got keverve a szokásos vivőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítővel és egyéb segédanyagokkal az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Az új vegyületek növelik az adenozm-3',5'-35 -ciklikus monofoszfát intracelluláris. koncentrációját is, és így napi 1—100 mg/kg, előnyösen 10—50 mg/kg hatóanyag egyetlen adagban vagy 2—4 részre elosztva perorálisan vagy parenterálisan felhasználható az asztma tüneteinek enyhí-40 tésére. A találmány szerinti új vegyületeknek ezenkívül gyulladálsgátló és fájdalomcsillapító hatásuk is van, és felhasználhatók gyulladásgátló szerként, például helyi gyulladásos állapotok, 45 például ödémás természetűek vagy kötőszöveti sejtburjánzásból eredők enyhítésére perorálisan napi 5—50 mg/kg, előnyösen 5—25 mg/kg menynyiségben egyetlen adagban vagy 2—4 részre felosztva. A hatóanyag alkalmazható olyan készítmények, például tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók alakjában, amelyek egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazzák legfeljebb 300 mg adagonkénti menynyiségben. A készítmények a szokásos módon keverhetők gyógyászatilag elviselhető vivő- vagy hordozóanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítővel és egyéb segédanyaga gokkal, az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat kívánalmai szerint. A hatóanyagot emulzióként kenőcsben vagy krémben 0,01—3 s% mennyiségben tartalmazó helyi kezelésre alkalmas készítmények is előállíthatók. 65 ,. A( következő példák szemléltetik a találmányt. 50
