163150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-b]piridin-származékok előállítására

163150 Az I általános képletű vegyületek adott esetben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (például desztillálással, kromatografálással, kristályosítással) vagy kémiai úton (például sóképzéssel, annak kristályosításával és lúgos közegben való elbontásával). Ezekben a műveletekben az anion természete közömbös, lényeges csak az, hogy a só jól definiált legyen és könnyen kristályosodjék. A találmány szerinti új termékek savakkal átalakíthatók addíciós sóikká, és átalakíthatók kvaterner ammóniumsóikká is. Az addíciós sók az új vegyületeknek alkalmas oldószerekben savakkal való reagáltatásával készíthetők. Szerves oldószerekként például alkoholok, ketonok, éterek vagy klórozott szénhidrogének használhatók; a képződött só esetleges bepárlás után kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A kvaterner ammóniumsókhoz az új vegyületeknek észterekkel, adott esetben szerves oldószerben való reagáltatásával juthatunk. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, vagy enyhe melegítéssel siettethetjük. Az I általános képletű új vegyületeknek és savaddíciós és kvaterner ammóniumsóiknak csekély toxicitás mellett értékes féreghajtó képességük van. Különösen hatásosaknak mutatkoztak Nippostrongylus muris és Nematospiroides dubius bélférgekkel megfertőzött kísérleti egerek kezelése során 200—1000 mg/kg testsúly perorális adagolásával. Általában két adagot alkalmazunk 6 órai időközben. In vitro az új termékek hatásosnak mutatkoztak lovak szőrféreg- (Strongilus-) lárvái ellen. Ankylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Toxocara canis, Toxascaris leonina, Trichuris vulpis, Taenia sp., Dipylidium caninum férgekkel fertőzött kutyák esetében perorálisan beadott 15—150 mg/kg testsúly hatóanyag mutatkozott hatásosnak. Haemonchus contortus, Trichostrongylus axei, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus battus és Dictyocaulus filaria férgekkel fertőzött birkáknál perorálisan beadott 15—150 mg/kg testsúly hatóanyag volt hatásos. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R hidrogénatomot és R2 metil- vagy etilcsoportot jelent. Az új vegyületek az állatgyógyászatban és az embergyógyászatban felhasználhatók akár a bázisok, akár savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóik alakjában, ha ezek egyébként farmakológiailag elfogadhatók, vagyis az alkalmazott adagokban nem toxikusak. Farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók például az ásványi savak sói, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, vagy a szerves savak sói, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolfta-20 linátok, metilén-bisz-^-oxinaftoátok, továbbá e sók szubsztitúciós származékai. Farmakológiailag elfogadható kvaterner ammóniumsók például szervetlen vagy szerves ész-5 terek származékai, mint a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -allilátok, -benzilátok, metil- vagy etilszulfátok, benzolszulíonátok vagy e vegyületek szubsztitúciós származékai. A következő példák szemléltetik a találmány 10 szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa 15 46,8 g l,3-dietoxikarbonil-2-metil-izotiokarbamidnak 200 ml víz és 36 g ecetsav elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 21,8 g 2,3--diamino-piridint, majd a reakciókeveréket 80— 90 °C-on a gázfejlődés megszűntéig melegítjük. Lehűlés után a kivált csapadékot szűrőre viszszük, 3 ízben 50 ml acetonnal mossuk, majd 200 ml n sósavban oldjuk. A sósavas oldatot leszűrjük, és 20 g szilárd káliumhidrogénkarbonáttal „. közömbösítjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 20 °C-on 0,5 torr nyomáson megszárítjuk. Ily módon 22,7 g 2-etoxikarbonilamino-imidazo[4,5-b] piridint kapunk. Ez bomlás közben 285 °C-on olvad. A kiindulási anyagként 30 használt 2,3-diamino-piridin (op.: 115—116 °C) 2-amino-piridinből állítható elő az Organic Synthesis-ben [44, 34 (1964)] leírt módszer szerint. Az l,3-dietoxikarbonil-2-meti-izotiokarbamid 35 (op.: 46 °C) klórhangyasavas etilészterből és 2--metil-izotiokarbamidból állítható elő. 2. példa 40 22,3 g l,3-dimetoxikarboml-2-metil-izotiokarbamid és 11,8 g 2,3-diamino-piridin keverékét 108 ml víz és 19,4 g ecetsav elegyében 90—95 °C-on a gázfejlődés megszűntéig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket az 1. példában leírt módon fel-45 dolgozzuk. így 10,9 g 2-metoxikarbonilamino-imidazo[4,5-b] piridint kapunk. Ez bomlás közben 305—307 °C-on olvad. Az l,3-dimetoxikarbonil-2-metil-izotiokarbamid (op.: 100 °C) klórhangyasavas metilészterből és 2-metil-izotiokarbamidból állítható elő. 3. példa 55 7,43 g 2,3-diamino-6-.metil-piridinnek 60 ml desztillált víz és 10,9 g ecetsav elegyével készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 12,5 g l,3-dimetoxikarbonil-2-metil-izotiokarbamidot. A reakciókeveréket 81 °C-on 5 óra hosz-60 szat melegítjük, majd lehűtjük, a kapott szuszpenziót szűrőre visszük, a szilárd terméket 4 ízben 10 ml desztillált vízzel, majd 2 ízben 10 ml acetonnal mossuk. Az így kapott 7,6 g terméket feloldjuk 41 ml n sósavban. Az oldatot aktív 65 szénnel kezeljük, leszűrjük, és hozzáadunk 3,5 g