163145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-alkoholok salétromsavésztereinek savas hidrolizisére

163145 vei a reakciók egymás mellett is lejátszódhatnak. Például kísérleteinkben a szteroid-21-alkoholok új salétromsavésztereinek lúgos hidrolízisénél főként a 21-aldehidek hidrátját kapjuk. 21-éterek keletkeznek abban az esetben, ha a hidrolízist alkoholos lúggal végezzük. A salétromsavészterek savas hidrolíziséhez az irodalom szerint proton szükséges. [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, IB kötet, 59. old. (1959)]. A salétromsavészterek hidrolizálhatólc tömény kénsavval, ekkor szulfátészterekhez jutunk. Ha a salétromsavészter hidrolízisét tömény kénsav-ecetsavanhidrid eleggyel végzik, átészterezés következtében acetátot kapnak [M. L. Wolfram, J. Am. Chem. Soc. 73, 874 (1951)]. A szteroid-salétromsavészterek eredeti alkoholokká történő bontására elterjedten alkalmazzák a redukciós módszereket is. [C. Djerassi, Steroid Reactions, 75—76 old. (1963).] Annak ellenére, hogy az irodalomban eddig le^ írt szteroid-salétromsavészterek számos reakcióban igen stabilnak mutatkoztak — például krómsavas, ólomacetátos és persavas oxidációban, acilezési reakciókban hidroxilcsoport védésére igen alkalmasak —, védőcsoportként való alkalmazásuk a szteroidkémiában eddig nem terjedt el, mert mint az a fentiekből kitűnt, belőlük a kiindulási alkohol egyszerű hidrolízissel vissza nem nyerhető. A 9-es szénatomra fluoratom bevitele a megfelelő 9/?,ll/?-epoxi-szteroidok fluorhidrogénnel való hasításával történik. [C. Djerassi, Steroid Reactions, 156—157 old. (1963); 148.017 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás]. Az irodalomból egyértelműen kitűnik, hogy az epoxid nyitási reakció kitermelése az elegyben jelenlevő fluoridionok effektív koncentrációjától függ [R. F. Horschamn és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 78, 4956 (1956)]. Az általánosan használt reakciókban a fluoridionok koncentrációját organikus bázisok, illetőleg Lewis-féle bázisok (például piridin, dimetilformamid, tetrahidrofurán) hozzáadásával növelik. E bázisok oldószerként is szerepelhetnek (1 178 060 lajstromszámú NSZK-beli szabadalmi leírás), de készíthetnek a bázisból és a fluorhidrogénből molekulavegyületet, illetőleg komplexet is, mely azután fluorozásra előnyösen használható (1 035 133 és 1 139 118 lajstromszámú NSZK-beli szabadalmi leírás). Bázisok alkalmazása nélkül az epoxiszteroidok csak 50%-nál rosszabb nyer edékkei alakíthatók át a már említett 9a-fluor-ll/#-hidroxi-származékokká. [S. Bernstein és mtsai J. Am. Chem. Soc. 82, 19~63. old. III. g. példa (1959)]. Az el nem reagált kiindulási epoxid csak nehezen nyerhető vissza, mert jelentős mennyiségű melléktermék keletkezik, mely az értékes anyag regenerálását nehezíti, és azért ezen eljárást iparilag nem használják. A gyakorlatban bázisként leginkább tetrahidrofuránt alkalmaznak. A legegyszerűbb módon úgy járnak el, hogy —50 60 °C hőmérsékleten a vízmentes fluorhidrogén tetrahidrofurános oldatához adagolják a szteroidvegyület halogénezett szénhidrogénes oldatát. Ismert olyan eljárás is, amelynél az adagolás fordított sorrendben történik, de ez technikailag nehezebben 5 oldható meg. A reakció végén a fluorhidrogén feleslegét vizes lúgoldattal semlegesítik, és a vizes-organikus oldószeres elegyet feldolgozzák. A reakció általában 3—5 óra alatt befejeződik, a termelés 60—80% között ingadozik. 10 A termelés szempontjából lényeges a fluorhidrogén és az alkalmazott bázis mólaránya. Tetrahidrofurán esetében ez a fluorhidrogén-tetrahidrofurán arány = 1,6—3:1. A szteroidra számolva a fluorhidrogén 10—100-szoros moláris fe-15 leslegben van jelen. Tapasztalataink szerint, ha a fluorhidrogén mennyiségét (az előbb említett fluorhidrogén-tetrahidrofurán arány fenntartása mellett) a szteroidra számolva közel molárisra csökkentjük — például 3 mólt használunk —, az 20 epoxidgyűrű felhasadása megindul, de rövid idő után megáll és ezért a termelés lényegesen csökken. Hasonlóan a már említett fluorhidrogén-tetrahidrofurán arány megváltozása is a termelés csökkenéséhez vezet. 25 A legtöbb ismert eljárással a szteroidmolekula érzékeny hidroxilcsoportjait — mint például a 21-hidroxilcsoportot — e reakció során organikus savakkal képzett észterek formájában védik, például acetilezik. 30 Mivel a gyógyászatban felhasznált szteroidoknál a 21-hidroxicsoport szabad, vagy a hidroxicsoport átmeneti védelmére nem alkalmas savakkal észterezett formában van jelen, szükséges 35 az epoxidgyűrű felnyitása után a védett hidroxilcsoport visszaalakítása is. Ezek az egyszerűnek tűnő műveletek számos nehézséget rejtenek magukban, melyek az ipari megvalósításnál nehézséget okoznak. Fentieken 40 túl e műveletek üzemszerű kivitelezése és a segédanyagok sok minőségi és technológiai problémát okoznak. A felhasznált tetrahidrofuránnak peroxidmentesnek kell lenni. A peroxidmentes tetrahidrofurán készítése és tárolása nehéz. 45 A peroxid keletkezését gátló adalékok kísérleteink szerint károsan befolyásolják a reakciót. Hasonló módon tökéletesen tisztának kell lenniük az egyéb oldószereknek és a Lewis-féle bázisoknak is. A 10—100-szoros moláris feleslegben 50 alkalmazott fluorhidrogén semlegesítése lassú és térfogatigényes. A leggyakrabban alkalmazott bázisok, illetőleg Lewis-féle bázisok, mint például a tetrahidrofurán, melyeket 30—70-szeres moláris feleslegben kell használni, hogy az optimális fluorhidrogén-tetrahidrofurán arányt betarthassuk, vízzel korlátlanul elegyednek és igen jó oldószerei a szteroidvegyületeknek. Ezért a semlegesített vizes oldatokból a szteroidok megfelelő hatásfokkal történő kivonatolása csak nagy — a szteroidra számolt több százszoros — mennyiségű vízzel történő hígítás után sikerült. A szteroid-21-alkoholok általunk előállított új salétromsavészterei vízmentes savakkal végzett «5 hidrolízisének tanulmányozásakor azt a meglepő 55 60