163135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protaglandin vagy analógjai ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületeinek előállítására

1! 3 pott vegyületek ugyancsak kiváló hatásúak. A PGE2-decilészter például tartósan gátolja a gyomorszekréciót és azt a gyomorfekély-terápiában alkalmazva, mellékhatásai, így vérnyomáscsökkentő és simaizom-összehúzó hatása lényegesen gyengébbek, mint a PGE2 esetében. A PGE2-9--karbetoxi-nonilészter az asztma terápiájában erősebb hatású a PGE2

-nél. Amint azt a fentiekben említettük, a prosztaglandinokra és analógjaikra különböző betegségek gyógyszereiként számítanak. Ezek a vegyületek azonban nem állandók, bomlékonyak, ami gyógyszerkészítmények alakjában való alkalmazásukat nehézzé teszi. A természetben előforduló prosztaglandin-vegyületek csoportjában a legkevésbé állandó a PGE-csoport, tekintettel arra, hogy az öttagú gyűrű hidroxil-csoportja a C-9 karbonil-csoport hatására könnyen lehasad és a PGE PGA-vá alakul (II. és III. részképletek). A hidroxil-csoport lehasadásának eredménye a gyűrűben kettős kötést tartalmazó prosztaglandin-A keletkezése. A PGE-analógok a PGE-vegyületekéhez hasonló hajlamot mutatnak. Más gyógyszerekhez képest a kettős kötések vagy a hidroxil-csoportok jelenléte következtében a többi prosztaglandin vagy ezek analógjai is bomlékonyak. Prosztaglandin-analógokat reagáltatva különböző gazdamolekulákkal, megvizsgáltuk, vajon keletkezik-e a klatrát-vegyület vagy sem, és vizsgáltuk a keletkezett termékek, tehát a klatrát-vegyületek szerkezetét és állandóságát. Azt találtuk, hogy ha gazdamolekulaként ciklodextrint alkalmazunk, fehér porszerű anyagok alakjában ciklodextrin klatrát-vegyületeket kapunk, és hogy a keletkezett klatrát-vegyületek mindegyike igen állandó. Ez az eredmény teljes mértékben meglepő és váratlan, hiszen ha gazdamolekulaként karbamidot vagy tiokarbamidot használunk, ezekkel a prosztaglandinok vagy analógjaik nem alkotnak klatrát-vegyületeket. A karbamid, a ciklodextrin vagy az ezekhez hasonló vegyületek klatrátjait használták már eddig is különböző anyagok stabilizálására. Ennek oka azonban az, hogy a klatrát-vegyületeket a kettős kötés vagy ehhez hasonló molekularészek fotooxidációs bomlásának megakadályozásában tekintik hatékonyaknak, az a tény viszont, hogy a ciklodextrin klatrát-vegyületek hatékonyan gátolják meg a hidroxil-csoport lehasadását, úgy ahogyan azt találmányunkban leírjuk, sohasem volt ismert. A jelen találmány szerinti ciklodextrin klatrát-vegyületek előállítására azokat a prosztaglandinokat vagy ezek analógjait alkalmazzuk, amelyek a prosztánsav szénvázát vagy a prosztánsavéhoz hasonló szénvázakat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott prosztaglandinok vagy analógjaik oldalláncukban metil-csoportot is tartalmazhatnak. A prosztaglandinok vagy analógjaik karboxil-csoportja 3135 4 továbbá eszterezve lehet valamilyen nagy terjedelmű helyettesítő csoporttal. A ciklodextrin vonatkozásában például az alfa-, béta- és gamma-ciklodextrinek vagy ezek 5 közül kettő vagy három elegye alkalmazható. A klatrát-vegyületek előállításánál oly módon járunk el, hogy a vízben vagy valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerben feloldott ciklodextrint hozzáadjuk a valamilyen vízzel elegyedő 10 szerves oldószerben feloldott prosztaglandinhoz vagy ennek analógjához. Az elegyet hevítjük, majd a kívánt terméket oly módon kapjuk meg, hogy a rendszert csökkentett nyomáson bepároljuk vagy azt lehűlni hagyjuk. Ez esetben a szer-I5

ves oldószer és a víz keverési arányát alkalmas módon változtathatjuk a kiindulási anyagok és a termékek oldhatóságainak megfelelően. Tekintettel a vendégmolekulák csekély hőállóságára, a reakciót előnyösen 70 °C alatti hőmérsékleten 20 hajtjuk végre. Különösen a PGE vagy analógjai esetében célszerű ennél is alacsonyabb hőmérsékleten dolgozni és a reakciót 20—60 °C közötti hőmérsékleten lefolytatni. A klatrát-vegyületek előállítására alkalmas ta-25 lálmány szerinti eljárást az alábbi példákon kívánjuk bemutatni. 1. példa 30 PGE2

[9-oxo-lla, 15a-dihidroxi-5 cisz,13 transz-prosztadiénsav] béta-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 350 mg béta-ciklodextrint feloldunk 4,7 cm3 vízben, majd az oldatot hozzáadjuk 0,3 cm3

etil-35 alkoholban feloldott 2,14 mg PGE2

-höz. Miután az oldódás teljessé tételére a keveréket 60 °C-ra melegítjük, azt lassan szobahőmérsékletre hűtjük, amikor is csapadék válik ki. A keveréket éjszakán át szobahőfokon állni hagyjuk, majd a *0 csapadékot szűrjük, 50%-os vizes etilalkohollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 300 mg mennyiségű kívánt terméket kapunk. A termék PGE2

-tartalma 4,7%. 2. példa PGE2

-n-decilészter [9-oxo-lla,15a-dihidroxi-5 cisz,13 transz-prosztadiénsavas n-decilészter] béta-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 523 mg béta-ciklodextrint 4,7 cm3

vízben melegen oldva, a kapott oldatot 20,9 mg PGE2

-n-decilészter 2,8 cm3

etilalkoholban készített ol-55 datához adjuk. A keveréket az oldódás teljessé tételére 60 °C-ra hevítjük, majd az 1. példában leírt módon kezeljük. A kívánt terméket 180 mg-os hozammal kapjuk. A termék PGE2

-n-decilészter-tartalma 9,4%. 60 3. példa PGEi-n-decilészter [9-oxo-lla,15a-dihidroxi-13 transz-prosztánsavas n-decilészter] béta-ciklo-