163092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aciloxi-antracénok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására

3 163092 4 kinolon, ennek acetonidja, fluormetolon, fluorandrenolonacetonid vagy főleg a difluorozott kortikoidok, pi. fluocinolonacetonid vagy fluometazon, vagy ezeknek rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal vagy szervetlen savakkal, pl. foszfor- vagy kénsawal alkotott észterei, elsősorban a flumetazonpivalát. A találmány szerinti vegyületek a bőrgyógyászatilag hatékony szteroidot a szokásos koncentrációban tartalmazzák, igy a nem-fluorozott kortikoidok koncentrációja 0,1—2, főleg. 0,5—1 %, a monofluorozott kortikoidoké 0,01—1, főleg 0,05-0,5%, a difluorozottaké pedig 0,001-0,2, főleg 0,02—0,1 %. Az I általános képletű vegyületek koncentrációja a jelen készítményekben előnyösen 0,5-15, főleg 1-10%, mindenekelőtt 2-5%. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket 3 gyógyszergyártás hagyományos módszereivel állítjuk elő. Ezek során segédanyagokat használhatunk, melyek a hatóanyagokkal nem reagálnak, ilyen pl. a zselatin, laktóz, keményítő, sztearinsav, sztearilalkohol, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, polialkilek vagy más gyógyászati hordozóanyag. Ha szükséges, a készítmények más segédanyagokat, pl. konzerváló-, színező- vagy illatosítóanyagot is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak ezenkívül még más, gyógyászatilag értékes anyagot is, pl. antibiotikumot, antimikotikumot vagy antiszeptikumot is. A találmány szerinti készítmények nemcsak az embergyógyászatban, hanem az állatgyógyászatban is értékesek hasonló jellegű megbetegedések kezelésére, pl. lovak, kutyák vagy macskák gyógyításánál. A találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás e gyógyászati készítmények előállítására is, melynek során az önmagában ismert módon a hatóanyagot adott esetben hordozóanyagokkal együtt a kívánt felhasználási formává alakítjuk, továbbá az új készítmények, illetve anyagok embergyógyászatban Psoriasis, valamint az állatgyógyászatban hasonló megbetegedések kezelésére történő használata. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás az I általános képletű 1-aciloxi-antragének és ezek tautomeijeinek előállítására, az 1,9-diacetoxi-8-metoxi-antracén kivételével. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változata szerint az I általános képletű vegyületek közül főleg II általános képletű és előnyösen III általános képletű vegyületeket állítunk elő, a fentemlített kivétellel. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületben, ahol R2 a fent megadott jelentésű, vagy annak egy tautomerjében az 1—helyzetbe acilezéssel bevisszük az Ac gyököt, és ha szükséges, a keletkezett 1—acilvegyületbe 9 -helyzetben az Rj acilgyököt acilezéssel visszük be. Az 1—helyzetben történő acilezést ugy végezzük, hogy valamely IV általános képletű vegyületet egy HOAc általános képletű savval, vagy e^yös^1 annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk, nem bázikus körülmények között. HOAc általános képletű sav reakcióképes származékai pl. halogenidjei, pl. kloridja, vagy a megfelelő ketének, vagy főleg egy anhidrid. Az 1—helyzetben történő acilezés meglepő módon végezhető el. A reakciót előnyösen emelt 5 hőmérsékleten, előnyösen 60—180 C° között végezzük, ha szükséges, egy inert oldószerben. Megfelelő oldószerek előnyösen a nem-bázikus oldószerek, pl. az aromás szénhidrogének, pl. benzol, toluol vagy egy xilol, ezenkívül a di-(rövidszénláncú)-10 -alkilformamidok, pl. a dimetilformamid vagy dioxán. Ha oldószer nélkül dolgozunk, a reakcióképes származékot, főleg a savanhidridet egyidejűleg oldószerként is használhatjuk. A reakcióképes származékot egyenértéknyi mennyiségben vagy fe-15 leslegben adagoljuk. Az 1—helyzet acilezését előnyösen kondenzálószer használata nélkül végezzük. A 9—helyzet acilezése az ismert módon, előnyösen egy bázikus kondenzálószer használatával történik. 20 Bázikus kondenzálószerként szervetlen vagy szerves bázisok jönnek számításban, pl. alkálifémkarbonátok, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy piridin vagy pikolin, és főleg az olyan HORi általános képletű savak alkálifémsói, melyekben Rj 25 jelentése a fent megadott, mindenekelőtt nátriumvagy káliumsói. A reakció szobahőmérsékleten vagy előnyösen emelt hőmérsékleten megy végbe, mikoris az Rx acilgyök bevitelére előnyösen reakcióképes savszármazékokat, főleg a fentiekben a HOAc sav-30 nál is megadott származékokat használunk. Az 1-helyzet acilezésénél leírt oldószereken kívül még további oldószereket, így pl. piridint vagy pikolint is használhatunk. Az olyan I általános képletű vegyületek előállí-35 tásához, melyekben Rj és Ac azonos, a IV általános képletű vegyületek acilezését egy lépésben is végezhetjük. Ezt a reakciót az önmagában ismert módon, főleg a fentiekben a 9—helyzet acilezésére leírt módszerrel végezzük. 40 A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárásnak azok a kivitelezési változatai is, melynek során az eljárás egy tetszőleges lépésében közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket végezzük el, vagy egy kiindu-45 lási anyagot a reakciókörülmények során képezünk. A találmány szerinti reakciók végrehajtása során célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a külön is kiemelt végtermékeket eredményezik, és különösen a külön kiemelt végtermé-50 keket adják. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben ujak, az önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók. A kiindulási anyagok a végtermékekhez hasonlóan, gyógyászatilag hatékonyak, és ilyenként is 55 felhasználhatók. Az új kiindulási anyagok előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmányt a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adtuk meg. 60 1. példa 20 g l,9-dihidroxi-8-metoxiantracén, 20 g nátriumacetát és 150 ml acetanhidrid elegyét keverés 65 közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 2