163085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenilamino-imidazolin-(2)-származékok előállítására
163085 A c) eljárásváltozat szerint dolgozva elsősorban az imidazolin^nitrogénatomon szubsztituált imidazolinszármazékokat kapunk, és ki^ sebb arányban keletkeznek a hid-nitrogénatomon szubsztituált izomer vegyületek. • . ' , • '£ A c) eljárásváltozatl|aní célszerűen apoláris oldószerben, példáiul t$faiahidrofuránban, magasabb, egésaen 150 ÖMg terjedő hőmérsékleten hajtjuk végire a reakciót. A reakcióidő rendszerint 1—2 óra. Bizonyos 2-fenilamino4midazolin-<(2)-származékok alkilezését például a 759 048 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A ítalábnány a) eljárásváltozatában kiindulási anyagokként használt II általános képletű vegyületeket, továbbá a b) eljárásváltozatban használt 2-fenilamino-izotiurónium;sókat például a 623 305 számú belga szabadalmi leírás közli. A IV általános képletű vegyületek a 705 944 számú belga szabadalmi leírásból ismertek. A találmány szerinti I általános képletű 2--feni1amino-imidazolin-(2)-.származékoka(t ismert módon átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, hidrdgénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, eceitsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kapronsav, kaprinsav, öxálsav, maionsav, borostyánkősav, gkitársav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, aknasav, glukonsav, galakturonsav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8--klórteofillin stb. Az I általános képletű új vegyületeknek és savaddioiós sóiknak értékes fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásuk van, és ezért például különböző eredetű fájdalmak, minit a migrén, kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat perorálisan, eniterálisan vagy parenteráliisan alkalmazhatjuk. A perorális adag 0,1—80, előnyösen 1—30 mg. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savadddciós sóikat más fájdalomcsillapítókkal vagy másfajta hatóanyagokkal, például . görcsoldókkal, vérnyomást csökkentőkkel, nyugtatókkal és hasonlókkal együtt használhatjuk. Alkalmas galenikus készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy porok. Ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítővagy csúsztatószereket, illetve depóhatás elérésére alkalmas anyagokat használhatjuk. Ezeknek a galenikus gyógyszerkészítményeknek az előállítását ismert módszerekkel végezzük. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-ííökiban adjuk meg. •»•1. példa: 2_/N-[2-Metiil-furilmetil-i(3)]-N-(2,6-dMórfenü)-amino/-iimidazoli, h-(2) 2,3 g (0,01 mól) 2-(2,6-dikÍórfenilamino)-imidazolin-(2H 1,43 g 3-klórmetil-2-metilfuránnal és 3 ml trietilaminnal 25 ml vízmentes toluolban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forra-5 lünk. Jeges hűtés után a kivált csapadékolt kiszűrjük, és n sósavban feloldjuk. 2 n nátriumhidroxid oldattal való lúgosítás után az imidazolinbázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnéziumszul-10 fáton szárítjuk, és az étert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékként kapott sűrű olaj egy idő múlva átkristályosodi'k. A kristályos anyagot petrolóberrel (fp. 40—80°) összekeverjük, leszivatjuk, petroléterrel mossuk, és szá-15 rítjuk. Kitermelés 1,95 g (az elméletánek 60,2 %-a). Olvadáspontja 96—98°. Az imidazolingyűrű 4-metil-protonjának kb. 6,5 ppm-nél (T-^skála) levő szingulettje meghatározza a 2-metil-furilmetil-csoport helyzetét a 20 2-fenilamino-imidazolinbán. A vegyület etanolban, metanolban és éterben oldódik, vízben oldhatatlan. Hidrokloridként egyenértéknyi mennyiségű híg sósavban is ol-25 dódik. 2. példa: 2-/N42-Etil-furilmetil-<3)]-N-(2,6-diklórfenil)-30 -amino/-imidazolin-(2) 2,3 g (0,01 mól) 2~(2,6-diklórfenilamino)-imidazolin-(2)-t 1,58 g (110%) 34dórmetil-2-etilfuránnal és 3 ml trietilaminnal 25 ml vízmentes 35 toluolban 5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Jéggel való lehűtés után a kivált csapadékot, amely az új vegyületet tartalmazza, leszivatjuk, toluollal és petroléterrel mossuk, és híg sósavban oldjuk. A sósavas oldatot több 40 ízben éterrel extraháljuk (az éteres kivonatot eldobjuk), majd híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Űjból éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteTes kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vá-45 kuumban elpárologtatjuk. Á maradékként kapott sűrű olaj rövid idő alatt átkristályosodik. A tiszta termék kitermelése 1,8 g (53,2%). Olvadáspontja 96—98°. A vegyület szerkezetét NMR színképe bizo-50 nyitja, amely a 4-metilénprqtonft szingulettként kb. 6,5 ppm-nél (t-skála) mutatja. 55 3. példa: 2-/N-[Furdlmetil-(3)]-N-(2,6-diklórfenil)-amiino/-imidazolin-(2) 2,3 g i(0,01 mól) 2-(2,6-diklórfenilamiino)-imid-60 azolkw(2)-it 1,3 g (líOtyp) 3-klórmetilfüránnal és 3 ml trietilaminnal 25: ml vízmentes toluolban 3 óra hosszait visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot n sósavban oldjuk. Különböző pH érté-65 kéknél való frakción ált éterezéssel elválasztjuk 2
