163071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-imidazolil-alkil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 163Q71 6 módon állíthatjuk elő, hogy az Va általános képletű vegyületeket - ahol R1 -!* 3 , Rs -R 10 és m a már megadott jelentésű és A a -COOB csoportot vagy a ciano-csoportot jelenti, aholis B valamely, előnyösen 1-4, célszerűen 1-2 szénatomos alkil-csoportot képvisel, — ismert módon valamely komplex fémhidridnek, pl. lítiumalumíniumhidrídnek vagy nátriumbórhidridnek mintegy sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk valamely alkalmas szerves oldószerben, pl. éterben, mint dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, vagy alkoholban, például etilalkoholban és az adott esetben kapott komplexet vízzel elbontjuk (d) eljárásváltozat). Ha kiindulási anyagokként (1) képletű karbinolt és ecetsavanhidridet használunk, úgy az a) eljárásváltozatnak megfelelő reakciót az A. képletsor ábrázolja. Ha ugyanezt az (1) képletű karbinolt alkalmazzuk, de ezt pivaloilkloriddal acilezzük és protonakceptorként trietilamint használunk, úgyszintén az a) eljárásváltozat értelmében a B. képletsor szerint megy végbe a reakció. Ugyancsak az (1) képletű karbinolból kiindulva és ezt valamely izocianattal, pl. p-klórfenilizocianáttal reagáltatva az a) eljárásváltozat értelmében a reakció a C. képletsort követi. Ha kiindulási anyagokként a (2) képletű amint és ecetsavanhidridet használunk, úgy az a) eljárásváltozatnak megfelelő reakciót a D. képletsor ábrázolja Ha kiindulási anyagokként a (10) képletű és a (4) képletű vegyületeket használjuk, úgy a b) eljárásváltozatnak megfelelően a reakciót az E. képletsor ábrázolja. A c) eljárásváltozatot például az F. frakcióút mutatja be. .Az a) eljárásváltozat esetében (II általános képletű vegyület acilezése vagy szulfonálása) a reakciókomponenseket — valamely savmegkötőbázis (például tercier alkilaminok, mint például trietilamin) mintegy sztöchiometrikus mennyiségének jelenlétében — célszerűen mólos arányban alkalmazzuk. Az a) eljárásváltozatnak megfelelően az acilezést, illetve szulfonálást előnyösen karbonsav- vagy szulfonsav-halogenidekkel, karbonsav- vagy szulfonsav-anhidrídekkel vagy izocianátokkal végezzük. Karbonsav- és szulfonsav-halogenidekként előnyösen a VI általános képletű vegyületeket alkalmazzuk — ahol R4 valamely adott esetben szubsztituált alifás vagy aromás acü- vagy szulfonilcsoportot jelent (lásd R4 definicióját az I általános képletnél), vagy ahol R4 az a) általános képletű csoportot képviseli. Karbonsav- és szulfonsav-anhidridekként előnyösen a VII általános képletű vegyületeket alkalmazzuk - ahol R13 és R 13 ', amelyek azonos vagy különböző jelentésűek, adott esetben szubsztituált alifás vagy aromás acil- vagy szulfonil-csoportokat képviselnek, vagy az a) általános képletű csoportot (lásd R4 definicióját az I általános képletnél) jelentik. Izocianátokként előnyösen a VHI általános képletű vegyületeket alkalmazzuk - ahol R14 valamely adott esetben szubsztituált alkil-, ariivagy aralkil-csoportot, vagy a -CH2 -COO alkilcsoportot képviseli - amelyben „alkil" előnyösen valamely 1 —4 szénatomos alkil-csoportot jelent. 5 A II általános képletű vegyület reakcióját savanhidriddel végezhetjük valamely inert poláros oldószer jelenlétében, vagy távollétében. 10 Savkloridok vagy izocianátok alkalmazása esetén a reakciót valamely inert poláros szerves oldószerben végezzük. E reakció szempontjából alkalmas inert poláros oldószerek például az éterek, így a dietiléter, tetrahidrofurán, az aromás oldószerek, 15 így a benzol vagy toluol, a eücloalifás oldószerek, így a ciklohexán, a rövidszénláncú dialkilketonok, így az aceton, az alifás észterek, például az ecetsavas etilészter. Oldószerként adott esetben alkalmazhatunk valamely tercier amint, például 20 piridint is. A reakciót 20-140 C°, előnyösen 50-100 C° között végezzük. A b) eljárásváltozat értelmében (a IIJ általános 25 képletű és a IV általános képletű vegyületek reakciója) a III és a IV általános; képletű reakciókomponenseket valamely inert szerves oldószer jelenlétében, előnyösen moláris arányban reagáltatjuk. 30 E célra alkalmas oldószerek például az alábbiak: aromás oldószerek: benzol, toluol: rövidszénláncú dialkiléterek: dietiléter: klórozott szénhidrogének: metilénklorid, kloroform és széntetrakíorid: vala-35 mint rövidszénláncú alkilnitrilek: acetonitril. Különösen előnyös oldószerként az acetonitrilt alkalmazzuk. A reakciót 0-120 C°, előnyösen 20-80 C° között végezzük. 40 A c) eljárásváltozatnál (az V általános képletű vegyületek oxidációja) a reakciókomponenseket előnyösen moláris arányban alkalmazzuk. A reakciót célszerűen valamely víztartalmú 45 oldatban végezzük. E reakció szempontjából alkamas oldószerek például a következők: vizes kénsav, például 20%-os kénsav, vagy koncentrált ecetsav. A reakció szempontjából alkalmas oxidálószer 50 például a kálimpermanganát, hidrogénperoxid vagy krómsav. Az oxidálószert használhatjuk sztöchiometrikus mennyiségben, vagy fölös mennyiséget adagolunk. A reakció hőmérséklete 0—20 C°, előnyösen 55 5-10 C°. Az ismertetett eljárások segítségével előállított vegyületeket ismert módon átalakíthatjuk a farmakológiai szempontból alkalmas sókká. 60 A találmány szerinti új vegyületek előállításához szükséges kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. Az I. táblázat példaképpen tartalmaz néhányat a 65 találmány szerinti új vegyületekből. 3
