163053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-nitrotiazol-származékok előállítására
163053 még előnyösebben azonban tionilkloriddal, alkalmas oldószerben és a sósav megkötésére alkalmas bázis, pl. piridin jelenlétében, célszerűen szobahőmérsékletnél kisebb*hőmérsékleten 5-nitro^ tiazol-2-karbonsavhalogeniddé alakítjuk. Az 5-mtrotiäzol-24sarbonsav anhidridje a sav alkálisójából vagy tercier szerves bázissal képezett sójából állítható elő valamilyen más savkloriddal, előnyösen klórhangyasavészterekkel történő reakcióval —10 és 30 C° közötti hőmérsékleten. Tercier szerves bázisként például a következők jöhetnek számításba: N-etilmorfolin, trimetilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, piridin, kinolin stb. Az 5-nitrotiazol-2-karbonsavhalogenid vagy az 5-nitrO'tiazol-3-'karbonsavanhidrid valamely aminnal amiddá történő reagáltatását szokásos módon a két komponens valamely oldószerben, pl. benzolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy éterben vagy vizes oldatban való összehozásával végezzük a Schotten-Baumann reakció szerint. Az új nitrotiazol származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, továbbá más gyógyszerek előállításának közbenső termékeiül is alkalmasak. Protozoák, baktériumok vagy bélférgek elleni hatóanyagként már ismertté vált néhány 2-helyzetben szubsztituált 5-nitrotiazol származék, pl. az aminitroiziol (Antibiotics and Chemotherapy 5, 540, 1955). Ez a vegyület azonban gombákkal, pl., Candida albicans vagy dermatofitákkal szemben hatástalan. A találmány szerinti 5-nitrotiazol származékok ezzel szemben kifejezett antifungális hatással rendelkeznek, különösen Candida albicans és dermatofitákkal pl. Trichophyton mentagrophytes vagy Trichiphyton rumbrummal szemben. A minimális gátlási koncentráció (MIC) értékeit a fent említett aminitrozollal és az Asterol-lal (bejegyzett védjegy) szem^ ben a következő táblázat tünteti fel. MIC (iig/ml) érték R Cand. ' alb. Trich. ment. Trioh. rubr. -NH2 6,3 12,5 12,5 —NHCH3 12,5 12,5 12,5 -»< \ / 50 inaktív 25 inaktív 25 Arninitrozol \ / 50 inaktív 25 inaktív inaktív Ajsterol 300 50 50 Antifungális hatásspektrumuk alapján a találmány szerinti vegyületek az emberi és állatgyógyászatban fungicidként használhatók, például gombás fertőzések topikális terápiájára. Terápiás használatra a hatóanyagok a galenikus gyógyszerészetben szokásos adalékanyagokkal az általánosan használt felhasználási alakokká, pl. oldatokká, púderekké, krémekké, permetezőszerékké, kenőcsökké stb. alakíthatók. A helyileg alkalmazható preparátumokban a hatóanyagtartalom 0,1—10%. 1. példa 5 5 g 2-ciano-5-nitrotiazolt 50 ml 38%-os sósavval 10 percig forralunk. Ezután lehűlni hagyjuk, 50 ml vizet adunk hozzá, és a kristályos csapadékot leszivatjuk. A világossárga színű kristá-10 lyok olvadáspontja 179—180 C°, hozam 5,5 g 5-nitrotiazol-2-karbonsavamid. 2. példa 15 6 g 5-nitrotiazol-2-karbonsavamidot 0 C° hőmérsékleten 24 ml tömény kénsavban szuszpendálurik, és 8 ml 50%-os nátriumnitritoldatot adunk hozzá. Eközben a hőmérsékletet 0 és 5 C° közötti értékben tartjuk, és a nitritoldatot lassan 20 adagoljuk az oldat felszíne alá. Ezután még 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, a kristályokat leszivatjuk, vízzel jól kimossuk, és foszforpemtoxid felett megszárítjuk. Az anyalúgot etilacetáttal ext-25 raháljuk, és extraktumot telített konyhasóoldattal kirázzuk, száríjuk és vákuumban (30 C° vízfürdőn őmérsékleten) bepároljuk. A visszamaradó kristályokat a leszívott kristályokkal egyesítjük, így 6 g 100—102 C° olvadáspontú 5-nitro-30 tiazol-2-karbonsavat kapunk. 3. példa 2 g 5-nitrotiazoI-2-karbonsavat 100 ml abszolút 35 éterben oldunk, és erős keverés mellett 0 C° hőmérsékleten 0,93 ml piridint adunk hozzá. 5 percig keverjük, majd 0 C° hőmérsékleten 0,83 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. Ezután 2 óra hosszat 0 C° hőmérsékleten keverjük, a nedves-40 ség kizárása mellett leszivatjuk, a szűrletet vákuumban 30 C° vízfürdőhőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó sárga színű olaj spontán megdermed, hozam 1,9 g 5-nitrotiazol-2-karbonsavklorid. Az infravörös spektrumban 1950 45 cm_1 -nél karbonilsav, az anyag erős bomlás mellett 68—72 C°-on olvad. 4. példa 50 500 mg 5-nitrotiazol-2-karbonsavat 22 ml abszolút éterben és 7 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 0 C° hőmérsékleten 0,4 ml N-etilmorfolint adunk hozzá. Ezután gyorsan 0,38 ml klórhangyasavizobutilésztert adagolunk, és to-55 vábbi 15 percig 0 C°-on keverjük, majd 0,26 ml morfolint adunk az oldathoz, és további 2 óra hosszat keverjük 0 C° hőmérsékleten. Ezt követően a reakciokeveréket 1 n kénsavba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 60 vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj éterrel eldörzsölve válik kristályossá. Az anyagot éterből átkristályosítva 380 mg 5-nitrotiazol-2-karbonsav-mor-65 folidot kapunk, olvadáspontja 113—115 C°. 2
