163048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

163048 3 4 zammal állíthatók elő, ha valamely (II) általános képletű o-amino-fenilketoin-származiékot — ahol Rí, R2, R4 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Z halogénatomot képvisel — reagáltatunk. Emellett különös előny, hogy ez az eljárás szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten is jól lefolytatható. A találmány értelmében tehát a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű benzödiazepin-származékok új előállítási eljárását az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű o-amino-fenilketon-származékot — ahol Rí, R'2, R4 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Z halogénatomot képvisel — reagáltatunk. A (III) általános képletben szereplő Z helyén álló halogénatom célszerűen hróm-, jód- vagy klóratom lehet. Az i(I) általános képletű benzodiazepin-származékokmak a jelen találmány szerinti előállítási eljárása során a (II) általános képletű 0--aimino-fenilketon-származékokat valamely oldószerben vagy oldószeirelegyben hozzuk reakcióba a (III) általános képletű vegyületekkel. Oldószerként erre a célra előnyösen metilénklorid vagy éter alkalmazható. A reakciót valamely sav jelenlétében folytathatjuk le. Savként a találmány szerinti eljárásban például sósav alkalmazható. A reakciót általában —25 C° és kb. 120 C° közötti, előnyösen tob. Ö C° és kb. 30 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául felhasználásra kerülő (III) általános képletű vegyületek előállítása például oly módon történhet, hogy a (IV) képletű glicint valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatjuk. A fenti módon előállított (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben közvetlenül, az előállítási reakcióélegyből történő elkülönítés nélkül is felhasználhatjuk a találmány szerinti eljárás következő reakciólépésében. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat valamely savval képezett addíciós só alakjában is elkülöníthetjük az előállítási reakcióélegyből, vagy utólag ilyen savaddícíós sóvá alakíthatjuk át á bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet. Savaddíciós só előállítására célszerűen valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát a tekintetbe jövő adagolás esetén nem toxikus hatású sót képező savat alkalmazunk. Az erre a célra felhasználható savak példáiként ásványi savak, mint sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, továbbá szerves savak, mint maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, ecetsav vagy palmitinsav említhetők. A. találmány szarinti eljárással, a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulóanyagok felhasználásával az alább felsorolt l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékokat és ezek savakkal képezett addíciós sóit állítottuk elő: l-(/?-metoxi-etil)-5-'fenil-7-!klór-l,3-diihidíro-2H-l,4-benzodiazeipin-2-on, l~(/?-metoxi-etil)-5-(o-f luor-f enil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on, l-(:/?-etoxi-etil)-5-fenil-7-,k:lór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzod!Íazepin-2-on, l-(/?-etoxi-etil)-5-(o-fluor-fenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/?-etoxí-etil)-5-!(o-klórfenil)-7-klór-l,3--diihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, lH(/

?-ctoxi-etil)-5-(o-tolil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-f/J-í/J'-metoxi-etox^-etilj-S-Co-f luor-f enil)-7--klór-1,3-dihidro-2H-l ,4Hbenzodiazepin-2-on, l-{/H'?-etoxi-etoxi)-etiil]-5-fenil-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzoidiazepin-2-on, H/H/?'-etoxi-etoxi)-etil]-5--(o-fluor:fenil)-7-klór-l,3-diihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 ~(/?-viniloxi-etil)~5-.f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiaziepin-2^on, l-(/5-alliloxi-etil)-5-fenü-7-'klór-l,3-diihid(ro--2H-1,4-benzodiazei

pin-2-on, l-(;

?-auiloxi-etil)-5-(o-fluor-fenil)-7^klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(2',2',2'-trifluor-etil)-5-fenil-7-klór-l!

3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 - (2', 2', 2 '-tr if luor-etil)-5-(o-f luor-fenil)-7-klór-1,3-di:hidro-2:H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-(/?-metilszulfoni:l-etil)-5-fenil-7-klór-l,3--dihid:ro-2H-l,4-benzödiazepin-2-on, 1 H(/?-metilszulfonil-etü)-5-(o'-f luor-f enil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-'(o-fluorHfenil)-7-klór-l,3--di'hidro-2H-l,4Hbanzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-S-ío-Jklór-fenil^-klór-ljS--dihidro-2H-l,4-beínzodiazepin-2-on, l-ciklobutilmetil-5-fenil-7-klór-l,3-dihiidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropil!metil-5-fenil-7-klór-1.3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-metO'XÍmetil-5-feml-74dór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on, l-metöximetil-5-(o-fluorf enil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlá-» tozva. 1. példa: 1 g glicin 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát —10 C° hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,83 g foszfortrikloridot. Az elegyet ugyancsak —10 C° hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd to-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2