163041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-[ (1-adamantilamino)-alkil]-5-11-dihidro- dibenzo [b,e] [1,4] tiazepinek előállítására
163041 A találmány szerint előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló vegyületeket ismertetnek H. L. Yale és munkatársai [J. Med. Chem. 13, 713—722 <1970)]. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. 1. példa: 5-[3-(l-Adamantila,mino)-propil]-5,ll-diihidro-7-(trifluormetil)-dibenzo'[b,e] [l,4]tiazepin-hidroklorid 1,7 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenzo[b,e] [l,4]tiazepin és 4,1 g trimetilenklorbromid 50 ml metiletilketonnal készült oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,1 g porított nátriumhidroxidot. A szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, 6 órai forralás után további 2,1 g porított 'nátriumhidroxidot adunk hozzá, és a forralást még 17 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 10 ml vizet, és az összes szilárd anyag feloldódásáig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer 15—15 ml friss oldószerrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat kétszer 15— 15 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, leszívatással szűrjük, és a szűrletet felhasználjuk a következő lépésben. 10 ml vízben oldott 2,5 g 1-adamantilamin-hidrokloridhoz hozzáadunk 1,5 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid oldatot. A kicsapódott bázist 20 ml metiletilketonban oldjuk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget 15 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az 1-adamantilamint tartalmazó szűredékhez hozzáadjuk a fenti metiletilketonos szűrletet és 0,97 g szilárd nátriumjodidot, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk. 40 órai forralás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, és kétszer 100—100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel addig mossuk, amíg a mosóvíz közömbössé nem válik, és ekkor kétszer 60—60 ml 10%-os sósavval extraháljuk. A sárga színű éteres réteget éjjelen át hűtőkamrában állni hagyjuk, és a kicsapódott szilárd terméket szűrőre visszük. A kapott termék súlya 2,1 g, olvadáspontja 260—262 C°. A szűredéket térfogatának egyharmadára bepárolva további 0,3 g terméket kapunk 260—262 C° olvadásponttal. 5. példa: 5- [3-(l-Adamantilamino)-propil] -7-klór-5,l 1--dihidro-dibenzo[b,e] [1,4] tiazepin-hidroklorid 1,5 g 7-klór-5,ll-dihidrodibenzoi[b,e][l,4]tiaze-pin, 50 ml analitikai tisztaságú metiletilketon, 4,1 g trimetilenklorbromid és 2,1 g porított nátriumhidroxid keverékét keverés és visszafolyatás közben nitrogónatmoszférában 6 óra hosz-5 szat forraljuk. Ekkor további 2,1 g porított nátriumhidroxidot adunk hozzá, és még 18 óráig forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Lehűlés után keverés közben 10 ml vizet adunk hozzá az összes szilárd anyag oldódására. A vili) zes réteget elválasztjuk, és kétszer 15—15 ml metiletilketonnal extraháljuk. A ketonos oldatokat egyesítjük, 15 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, A 3,0 g maradékot fel-15 vesszük 30 ml metiletilketonban, és hozzáadjuk 50 ml metiletilketoinban oldott 2,0 g 1-adamantilaminhoz, 0,97 g nátriumjodid hozzáadása után a reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben nitrogónatmoszférában 48 óráig forral-20 juk. A keletkezett szuszpenziót szűrjük, és a szűredéket szárazra pároljuk. A maradékot választótölcsérben 20 ml vízzel és 50 ml éterrel rázzuk, és az éteres réteget eltávolítjuk. A vizes réteget kétszer 25—25 ml éterrel extrahál-25 juk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 15 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, és kétszer 60—60 ml 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes sav-éter keverékből kiváló olaj állás közben megszilárdul, ós szűréssel kinyerhető. A szilárd 30 termékre étert öntünk, és a keveréket 50%^os nátriumhidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, szárítjuk, és éteres hidrogénklorid oldattal erősen megsavanyítjuk. Az oldatból kivált olaj kikristályosodik, és 35 szűréssel elválasztva 1,0 g terméket szolgáltat. Olvadáspontja 230—232 C° (bomlik). Propiononitrilből átkristályosítva 0,6 g-ot kapunk 234— 236 C° olvadásponttal '(bomlik). 40 45 Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 5-[(l-adamantilamino)-alkil]-5,ll-dihidro-dibenzo[b,e] [l,4]tiazepinek ós savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben R1 és R 2 azonosak eo vagy különbözők lehetnek, és hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot jelentenek, és X kevés szónatomos alkiléncsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy az 1-adamantilamint egy II általános képletű 5-(halo-55 génalkil)-5,ll-dihidro-dibenzo[ib,e][l,4]tiazepinnel — ebben a képletben R1, R 2 és X a fenti jelentésűek, és Hal halogénatoimot jelent — reagáltatjuk, majd kívánt esetben az így kapott terméket valamely savval reagáltatva átalakítót) juk savaddíciós sójává 1 rajz, 2 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 75.6473/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 2
